放射性肺损伤相关非剂量学因素研究进展

赖 宇，陈 凯（综述），纪 华，陈 宏（审校）

放射性肺损伤（radiation-induced lung ingiry,RILI）是肺癌放疗最主要的剂量限制性毒性反应。放疗是肺癌的主要治疗手段之一，RILI是其最常见的并发症，包括早期的放射性肺炎（radiation pneumonitis,RP）和晚期的肺纤维化（radiation fibrosis,RF）,其发生率约为 2%～31%[1]。 众所周知，剂量学因素可以预测RILI，但临床上，尽管对其进行了严格限制，但RILI的发生率仍高。可见，除剂量学因素外，还存在其他因素影响RILI的发生，本研究将从患者基本情况、基础疾病、肿瘤自身因素、肺功能状态、治疗情况、细胞因子、遗传易感性等方面加以综述。

1 患者基本情况

1.1 年龄 研究表明，年龄越大，越易发生RILI。Dang等[2]观察了369位肺癌放疗患者，发现年龄≥70岁是≥2级RP的独立预测因子。1项Meta分析显示[3]，年龄≥65岁是划分RP高危组的唯一指标。林红梅等[4]发现，年龄增加1岁，发生RP的危险性增加1.087倍。虽然目前各机构对年龄尚未得出统一的界定值，但高龄患者常合并多种疾病，对放疗耐受力低。因此，年龄应是RILI一个重要预测因素。

1.2 性别 性别对于RILI的影响存在争议，Dang等[5]提出，男性易发生RP。而大多研究认为，女性易发生RP。1项研究显示[6]，≥3级RP中，男、女性发生率分别为4%、15%（P＜0.05），考虑是女性肺体积相对较小，且易患自身

免疫性疾病，在同样照射情况下，更易发生RILI。但其他

学者并未发现性别与RILI有关[7-8]，因此，性别作为预测因素的价值需谨慎权衡。

1.3 吸烟水平 既往认为吸烟是发生RILI的危险因素，但近年较多研究显示[7，9]，有吸烟史和目前正在吸烟是RILI的保护因素，其原因是吸烟导致的缺氧和免疫抑制使患者对放疗敏感性降低，耐受力反而增强。而Zhang等[10]发现，对于合并慢性肺疾病的吸烟患者，吸烟成为了RILI的不利因素。因此，尽管吸烟可能存在保护作用，但并不提倡吸烟，因为吸烟会引起肺功能减低等继发改变，从而促进RILI的发生。

2 基础疾病

基础疾病主要包括肺疾病，如间质性肺疾病（ILD）、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、肺气肿等，以及糖尿病等非肺部疾病。

2.1 ILD Lee等[11]发现，放疗前胸部CT有间质性改变是唯一与RP发生有关的临床因素，且是发生RP的独立危险因素（P=0.009）。研究中CT阳性组与阴性组的RP发生率分别为60%、28.9%,且CT阳性组增加了2级（从15.6%到46.7%）、3级（从4.4%到40%）、4级（从 4.4%到33.3%）RP 的发生风险，其中发生5级RP的患者中，有4例合并ILD。Yamaguchi等[12]也得出类似结论，并提出CT存在广泛间质性改变是放疗的禁忌证。可见对于合并ILD的患者，其放疗适应证应适当缩窄，需更谨慎的制定治疗方案，以免发生严重的RILI。

2.2 COPD 过去认为，COPD是RILI的危险因素。不过，Kimura等[13]发现，肺气肿越严重，RP发生率越低；Takeda等[14]也发现，合并COPD患者发生RILI比未合并者轻。出现这一结果，可能是COPD患者肺部含气量增加，受照射的正常肺体积减少，RILI发生率随之降低。看来，COPD并不是放疗的禁忌证，只要积极控制病情，COPD患者仍可顺利完成放疗。

2.3 非肺部疾病 宋浩等[15]发现，由于糖尿病(DM)有致血管硬化、基质纤维化等作用，DM患者发生RP是非DM患者的2.05倍，且血糖≥7.0 mmol/L患者RP发生率明显升高。因此，DM患者放疗期间应积极控制血糖。

3 肿瘤自身因素

Vogelius等[8]发现，肿瘤位于中下肺是RILI的高危因素，一是中下肺通气/灌注好，对放疗敏感；二是下肺靶细胞密度高[16]、呼吸动度大，使更多正常肺组织受到照射。有学者提出，肿瘤的大小也与RILI有关；Yin等[9]认为，Ⅲ期患者更易发生RILI，但这受到合并化疗、患者体积差异等因素的影响；林红梅等[4]考虑到个体肺体积的差异，发现大体肿瘤体积/全肺体积（GTV/LV）与≥2级RP有关，且该比值＞3.2%RP的发生率是该比值≤3.2%的3.065倍。可见，肿瘤自身因素对RILI有着重大的影响，这也提示应根据肿瘤的实际情况制定合适的放射治疗计划，以降低RILI的发生。

4 肺功能状态

关于放疗前肺功能可否预测RILI存在争议。Zhang等[10]的系统评价提示，肺功能参数如FEV1.0、DLCO可以预测RILI，是≥2级RP的独立危险因素。而Hernando等[7]未发现肺功能与RILI有关。不过，学者们将肺功能与剂量学参数结合得到了剂量-功能直方图（DFH），产生了fV20、fMLD等联合参数。Vinogradskiy等[17]认为，DFH比DVH对RILI有更高的预测价值。传统的肺功能参数没有考虑空间信息，认为全肺功能是相同的。王冬青等[18]通过将SPECT肺显像中放射性核计数≥最大阈值30%的肺组织定义为功能肺，得出了功能肺DVH，发现其预测效能也比DVH高。可见，传统肺功能参数预测价值有限，但将其与DVH结合，或通过SPECT评估肺功能将有望提高RILI的预测效能，未来需要更多研究证实其优越性。

5 治疗情况

5.1 手术 手术是是否会增加RILI的发生存在争议。一项包括433例肺癌放疗患者的研究显示[19]，手术组和非手术组≥2和≥3级RP发生率有显著差异（50%vs 38%、19%vs 9%，P＜0.05），考虑为术后肺体积减小，对放疗耐受力低，且会触发IL-6等细胞因子的释放。而一些分析发现[10，20]，手术会降低RILI发生。由于个体异质性的影响，手术对RILI的影响尚未统一，因此，需要临床医生综合分析，权衡手术利弊，选择恰当的治疗方案。

5.2 化疗 有文献报道[2，5]，化疗尤其是同步放化疗增加了RILI的发生风险。而Vogelius等[8]的Meta分析却显示，序贯化疗比同步化疗易发生RILI，这可能受到给药强度和患者选择等因素影响。化疗药物如博来霉素、环磷酰胺等也会增加RILI发生率。Palma等[3]发现，以卡铂/紫杉醇化疗者比以顺铂/依托泊苷化疗更易发生RILI。此外，靶向药如厄洛替尼也会增加RILI的发生风险[21]。可见，对于化疗患者尤其是同步放化疗患者，化疗方案的选择显得尤为重要。

6 细胞因子

细胞因子学说是目前研究最热、被大家普遍认可的RILI发生机制之一。多种细胞因子参与RILI，如转化生长因子（TGF）、白细胞介素家族（ILs）、TNF 等。

6.1 TGF-β1 TGF-β1是与 RILI关系最为密切的细胞因子之一，不仅能促进基质蛋白合成、抑制其降解，还可促进IL-6、PDGF等细胞因子的分泌，产生级联放大效应[22]。Liu等[23]测定了非小细胞肺癌（NSCLC）患者放疗前和放疗开始2、4、6 w时的血浆 TGF-β1水平，发现发生RILI者各时间点TGF-β1的水平均高于未发生RILI者，且在6 w时达高峰，因此认为，血浆TGF-β1水平可作为RILI的独立预测因素。Zhang等[10]的分析发现，当放疗后与放疗前血浆TGF-β1比值≥1时，会增加2级以上RP的发生风险。

6.2 ILs 大量研究显示，ILs与RILI有关，尤其是IL-6。Rube等[24]的动物模型实验发现，照射后数小时和8 w左右，IL-6会出现两个高峰，恰好与RP病理学出现的时间接近，随后证实了IL-6的升高与RILI发生有关。

可以看出,实时监测细胞因子的水平对RILI的预测价值大，且其检测的可行性高,可推荐在临床中广泛应用，协助RILI的诊治。

7 遗传易感性因素

单核苷酸多态性（SNPs）是目前研究最多、最热的遗传学标志。Yuan 等[25]提出，TGF-β1 rs1982073 基因型为 CT/CC者发生 RP 风险低；Niu等[26]发现，TGF-β1 rs11466345基因型为AG/GG者发生RP风险高。可见个体基因的异质性将会表现出对放疗不同的敏感性，并可以作为可靠的预测因子。另外，携带危险基因的数目与RP的发生成正比，携带3个和≥4个危险基因发生RP的风险分别是携带0～2个危险基因的13.3、69.4倍（P＜0.05）[27]。虽然结合遗传学标志有助于预测RILI，但因基因检测费用昂贵，其优越性及可行性需进一步证实。

8 展望

RILI是胸部放疗无法避免的毒性反应，一旦发生，往往将表现出进展性和不可逆转性，而目前对其尚缺乏有效治疗方法。RILI是多因素作用的结果，故找到可以预测RILI发生的敏感指标或模式显得尤为重要。尤其是目前研究较热的分子生物技术和基因技术，期待通过它们找出与RILI发生直接相关的基因，从根本上预测并干预RILI的发生，降低RILI的发生。

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