阿尔茨海默症的药物治疗现状及新进展

梁 智，范林林，李宏亮，刘晶晶，谭麒冉，龙淑娴，徐贵丽

阿尔茨海默症（Alzheimer's disease，AD）是发生于老年或老年前期，以记忆认知功能障碍为特征的中枢神经系统退行性疾病。研究显示，65岁以上老人为AD患病高发人群，随着老龄化日益严重，预计截至2030年全球将达10亿AD患者[1]。AD发病机制及治疗研究已成为关注热点，然而，迄今为止AD的发病机制仍未阐明，关于AD的治疗手段仍极度匮乏。目前，临床药物治疗主要分为以多奈哌齐为代表的乙酰胆碱酯酶抑制剂和以美金刚为代表的N-甲基-D-天门冬氨酸受体拮抗剂，但上述药物无法延缓AD进程。随着研究深入，一些新的药物治疗趋势和学说在不断发展。本研究通过查阅AD药物治疗相关文献及指南，并结合网站“www.clinicaltrial.gov”中在研抗AD药物进行综述，以期为医务工作者及科研人员提供参考。

1 AD治疗药物现状

1.1 乙酰胆碱酯酶抑制剂（AchEI） 乙酰胆碱合成受阻是AD患者主要病理学特征，因此，抑制胆碱酯酶已成为改善AD患者认知功能的重要途径。从1993年FDA批准的第一个治疗AD药物——他可林（Tacrine）至今，AChEIs已走过20多个年。现被广泛应用的二代AChEIs药物有多奈哌齐、利伐斯的明和加兰他敏。此类AChEI副作用少，中枢选择性高，对轻中度AD患者认知水平提高有效。有多中心随机对照试验(RCT)表明，上述3种AChEI对改善患者的行为和认知方面并无显著差异，但利伐斯的明及加兰他敏对于患者日常生活能力和整体功能改善优于多奈哌齐[2-3]。

1.2 N-甲基-D-天门冬氨酸受体（NMDA）拮抗剂 研究提示，AD患者脑中NMDA受体的激活紊乱可能是导致AD患者认知障碍的重要原因。NMDA受体过度激活可导致神经元细胞钙超载，诱导细胞凋亡，并提高正常背景噪音，致使长时增强效应（LTP）无法形成，学习记忆形成受阻。NMDA受体拮抗剂美金刚作为FDA唯一批准用于治疗中重度AD患者的药物，可减缓患者记忆损伤[4]。欧洲神经学会联合会（ENFS）指南指出，美金刚联合AChEIs，可更好发挥其治疗中重度AD的优势[5]。尽管美金刚为当前治疗中重度AD的首选药物，但其治标的治疗方式对疾病进程无显著性缓解，加之该药可能诱发癫痫等不良反应，限制了美金刚在临床中的应用。

由此可见，当前临床上治疗AD的药物仅可辅助改善AD患者的生存质量，而对AD疾病根源及发生、进程无显著作用。因此，针对AD核心病理机制和更为有效治疗AD相关症状的药物的研发迫在眉睫。

2 AD治疗新进展

2.1 抗淀粉样蛋白（beta amyloid，Aβ）药物 β淀粉样蛋白（APP）过度堆积是AD重要病理标志，APP经两条途径顺序分解。第1条为α途径：APP经α分泌酶水解，再由γ分泌酶水解，此途径不产生Aβ；第2条为β途径：APP经β分泌酶水解，再由γ分泌酶，此途径产生Aβ。在正常情况下，APP蛋白酶水解以第1条途径为主，少量经第2条途径，且可由机体免疫消除。但在APP基因突变或者早老素1（PS1）基因突变情况下，Aβ的分解主要为β途径，由此产生大量Aβ，导致过度堆积，最终形成AD。有研究认为，研制Aβ抗体，抑制β分泌酶和γ分泌酶可减缓AD的进程。由于γ分泌酶为多种重要蛋白的底物，抑制其分泌将影响身体自身稳态，导致一系列不良反应发生，如影响Notch信号通路等。随着重磅炸弹Semagacestat的失利，药化专家开始重新审视γ分泌酶抑制剂成靶的可行性[6-7]。

2.1.1 靶向Aβ免疫疗法 Aβ免疫疗法是指通过外源性注入Aβ疫苗或抗体的方式，来预防和消灭Aβ淀粉蛋白。当前针对Aβ的免疫疗法主要分为被动免疫和主动免疫，并且以被动免疫在研药物居多。如Eli Lilly公司研制用于治疗轻度 AD的 Aβ单克隆抗体（Aβ-specific mAb）Solanezumab，临床试验显示，与安慰剂相比，Solanezumab可提高AD患者认知水平和功能[8]。主动免疫疫苗的研究目前以Novartis公司在研药物CAD106为代表，CAD106可显著激活Aβ特异性抗体，从而影响脑内Aβ集聚。CAD106现已通过注射安全性、有效性和耐受性实验[9-10]。

2.1.2 β分泌酶抑制剂 β分泌酶（BACE）为Aβ产生的关键酶，抑制该酶可大大减少Aβ的生成。当前处于临床Ⅲ期在研的BACE1抑制剂药物有MK8931、AZD-3293、E2609和ALZ2002 4种，其中AstraZeneca和Eli Lilly联合研发的AZD-3293已完成在健康人和患者中的PK-PD数值检测，显示具有良好的耐受性。研究还发现，AZD-3293是唯一可长时间抑制血浆中Aβ产生的BACE抑制剂[11]。

2.2 抗神经纤维缠结（NFT）药物 根据Tau蛋白学说，异常磷酸化的Tau蛋白将使微管蛋白解聚，影响信号在神经元轴突之间的传递。Tau蛋白学说作为AD的重要学说之一，影响甚广，针对Tau蛋白的药物正积极研发中。

2.2.1 Tau蛋白免疫疗法 Tau蛋白免疫疗法是指利用Tau蛋白抗体或疫苗，消除由异常磷酸化Tau蛋白引起的神经纤维缠结，从而起到预防或治疗AD的治疗方法。由于单克隆抗体RG7345的失利，当前Tau蛋白被动免疫疗法已陷入瓶颈。相比于被动免疫疗法的研究困境，主动免疫疫苗进展得如火如荼，其中Janssen和AC Immune合作的Tau蛋白疫苗ACI-35发展较快[1]。ACI-35是一种针对异常磷酸化的Tau蛋白脂质体疫苗，它包含pS396和pS404两个磷酸化位点残基，可持续稳定地诱导特异性Tau蛋白抗体。Theunis等[12]通过皮下注射ACI-35于野生型C57BL小鼠和JNPL3转基因小鼠中，发现特异性抗磷酸化Tau蛋白IgG表达增高，并表现出良好的安全性和有效性。

2.2.2 微管蛋白稳定剂 微管为递质在轴突中传递的重要通道，当Tau蛋白异常磷酸化后，导致微管稳定性下降，从而导致神经传递受阻。现已证实，针对稳定微管蛋白的药物可能对AD有效。TPI-287为加利福尼亚大学自主研发的微管蛋白稳定剂，已处于临床试验I期[13]。

2.2.3 Tau蛋白激酶抑制剂 Tau蛋白激酶可以分成3类：脯氨酸依赖性蛋白激酶类（PDPK）、非脯氨酸依赖性蛋白激酶类（Protein kinases non-PDPK）和酪氨酸蛋白激酶（TPK）。已发现与Tau蛋白异常磷酸化相关的激酶主要有：糖原合成酶激酶3β（GSK-3β）、周期蛋白依赖性激酶5（CDK5）、cAMP 依赖的蛋白激酶（PKA）及钙/钙调素依赖性激酶II（CaMKII）[14]。其中最为相关的激酶为糖原合成酶激酶3β，其异常激活会导致Tau蛋白异常磷酸化。Tideglusib为GSK-3β抑制剂，能显著提高患者智力评分，短期给药（26 w）显示良好安全性[15]。

2.2.4 Tau蛋白集聚抑制剂（TAI） 神经纤维缠结的主要原因是由Tau蛋白病变所产生。由于AD患者脑中存在异常的切去顶端的Tau蛋白，其可催化正常水溶性的tau蛋白成为低聚物和纤维丝，形成对螺旋纤丝（PHF），影响神经传递[16]。抑制Tau蛋白的集聚，可改善信号在神经细胞之间的传递。目前在研的TAI为TauRx Therapeutics公司研发药物TRx0237，其主要成分为亚甲蓝（MT），MT为选择性的TAI，并在转基因小鼠上表现出良好的抗Tau蛋白聚集的能力。TRx0237已处于临床试验Ⅲ期，为TAI在研药物中最可能成功上市的药物[17]。

2.3 抗炎药物 AD患者脑中不仅有老年斑和神经纤维缠结，同时常伴随胶质细胞聚集。这些固有免疫细胞介导炎症反应，会加重AD患者脑中的损伤[18]，脑中炎症因子水平的异常可能是AD的病因之一。

2.3.1 糖基化终末产物受体（RAGE）抑制剂 糖基化终末产物受体为免疫细胞激活受体，介导大脑炎症因子的表达，为AD炎症假说的重要受体。抑制RAGE的激活可能成为AD治疗的潜在靶标之一。当前RAGE抑制剂代表性的药物是vTv Therapeutics公司的TTP488，该药临床Ⅱ期试验结果显示：与安慰剂组相比，5 mg/d TTP488可使患者ADAS-cog评分下降[19]。TTP488现已进入临床试验Ⅲ期研究。

2.3.2 类视黄醇X受体（RXR）激动剂 新研究发现，AD的发病与脑内胆固醇代谢紊乱有关。RXR受体激动剂可促进胆固醇的外排，提高AD模型动物的认知能力[20]。RXR受体激动剂贝沙罗汀（Bexarotene）是FDA批准用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤药物，现已批准进入以AD为临床适应症的Ⅱ期试验研究。RCT实验显示，口服贝沙罗汀300 mg/d，6个月后AD患者的认知能力可提高40%，Tau蛋白下降20%，且未见明显不良反应[21]。

2.3.4 p38丝裂素活化蛋白激酶α（p38 MAPKα）抑制剂

MAPK调节小胶质细胞介导的炎症反应，抑制其表达可能对AD患者有益。Laura等[22]发现，降低神经元细胞中p38 MAPK，可减轻AD模型鼠的病理恶化程度，其机制可能为促进BACE的降解。p38 MAPKα抑制剂VX-745可显著提高老年大鼠认知能力，降低海马IL-1β水平[23]。VX-745已被批注进入临床试验Ⅱ期。

3 结语

综上所述，当前FDA批准用于治疗AD的药物仅可辅助改善患者的生存质量，对患者病程缓解无显著作用。同时，此类药物存在呕吐、失眠、腹泻等不良反应，降低了患者对此类药物的依从性。目前AD无特效药，临床上迫切需要基于病因为导向的药物治疗。

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