不同亚型高血压与靶器官损害的研究进展

潘玲 莫丽德尔·白山 综述 严金龙 审校

(新疆医科大学第二附属医院心血管内科，新疆 乌鲁木齐 830028)

由于老龄化时代的到来，目前高血压已经成为全球最常见的慢性病之一，高血压有相当高的致残率和致死率，并发症多，也是心脑血管疾病最主要的高危因素，当中导致冠心病、慢性心功能不全、出血性及缺血性脑卒中、慢性肾脏病尤为明显，而这些疾病严重导致医疗资源的大量耗损，也给人类社会与家庭造成了经济及精神负担。大量临床研究发现通过不良生活方式的干预及药物治疗，高血压如果可以得到较好的预防和控制，则使得患者更加受益，降低血压水平，可明显减少心脑血管事件，显著提高及改善患者的生存质量，有效降低疾病所带来的痛苦和负担。如何更好地降低高血压患者心、脑、肾和外周血管等靶器官的损害已成为研究的重点问题。

国际上越来越重视24小时动态血压监测，目前24小时动态血压作为诊断高血压的主要依据，依据2013年欧洲心脏病学会高血压指南[1]及中国高血压指南[2]，根据24小时动态血压监测白天平均血压水平[血压<135/85 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)]和夜间的平均血压水平(血压<120/70 mm Hg)来定义血压异常的患者：(1)正常血压；(2)日间及夜间血压均升高的“昼夜持续性高血压”；(3)日间血压升高而夜间血压正常的“单纯日间高血压”；(4)日间血压正常而夜间血压升高的“单纯夜间高血压”。而不同亚型的高血压对靶器官的损害时间、程度均有所差异。

1 单纯日间高血压

在动态血压未被重视之前，诊室血压曾一度被专家认为是诊断高血压的“金标准”，人体血压存在昼夜变化的特点，夜间血压相对于日间血压多处于较低水平，既往大多数研究都基于日间高血压而言。通过循证医学得出诊室血压水平与脑卒中、冠心病事件的风险呈连续、独立、直接的正相关性。而且日间血压越高，出现心、脑血管等并发症的危险更高且倍增。亚太队列研究[2]中显示诊室血压水平同样与靶器官损害密切相关，数据显示亚洲人群血压升高与脑卒中、冠心病事件的关系比大洋洲人群更密切，收缩压每增加10 mm Hg，亚洲人群中高血压患者导致脑卒中、致死性心肌梗死分别增加31%、53%，而大洋洲人群则明显低于亚洲人群。通过长期追踪发现，随着诊室血压数值的升高，终末期肾病的发生率明显增加。所以高血压患者靶器官损害(心、脑、肾、外周血管等)的识别，对于评估患者后期风险，早期积极治疗具有重要意义。Conkar等[3]研究了82例原发性儿童高血压患儿，研究指出日间高血压对目标器官损伤更有关联性，靶器官损伤包括:高血压性视网膜病变、微蛋白尿、左心室质量指数增加及颈动脉内膜中膜厚度增加。

2 单纯夜间高血压

2.1 夜间高血压的机制

随着对高血压研究的深入，目前比较认同的发病机制主要有[4]：交感神经系统亢进、水钠潴留、肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活、细胞膜离子转运异常、胰岛素抵抗、基因多态性及炎症反应。由于动态血压的问世，夜间高血压作为一种特殊类型的高血压也得到了更多的重视，认为它的发病机制与以下因素有关[5]：(1)自主神经系统活动异常；(2)钠排泄异常；(3)肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性增加；(4)主动脉瓣钙化；(5)甲状腺功能异常。中国现在绝大部分高血压患者存在夜间血压明显升高的情况，虽然其血压升高幅度相对较小，但因患者自身的心血管系统已经处于病态运行状况，心脑血管疾病的发生概率随之升高[6]。同时从瑞金医院[7]随访3年的高血压患者研究中显示夜间高血压总体增加了亚临床靶器官损害的风险。中山大学第三附属医院相关研究[8]纳入1 282例慢性肾脏病患者，数据通过多元线性回归分析，夜间高血压与肾脏/心血管参数的相关性，夜间高血压导致肾功能受损，左心室肥厚和颈动脉内膜厚度增厚均高于正常血压。

2.2 夜间高血压导致脑血管事件

对于夜间高血压患者来说，白天的血压处于正常血压波动范围内，血液流动比较平稳，夜幕降临后，血压的升高，血液黏稠度也会发生显著变化，长期处于高血压的作用下，动脉血管壁出现增厚或变硬，管腔进一步变窄，影响脑部的血液供应。在血液变得黏稠、血压骤升时，脑血管将会由此而发生破裂，即脑出血。朱涵静[9]研究表明，相较于夜间血压数值正常的高血压患者而言，夜间高血压患者的心脑血管事件发生率更高，同时研究得出，夜间高血压与脑血管存在着密切的关联性，并且血液流变学指标恶化情形越严重，脑出血发生概率越高，二者之间呈现出显著的正相关性。欧洲进行的4项前瞻性研究所进行的meta分析中，3 468例基线状态下不伴严重合并症的患者接受随访，时间大约为6年，结果显示，夜间收缩压是脑卒中的预测因素[10]。夜间血液相对于反杓型血压其实有着异曲同工之效，反杓型节律更增加缺血性脑血管事件的发生率,相关研究表明血压昼夜节律的变化也与老年性痴呆症等脑损害的发生密切相关[11-14]。在美国国立卫生研究院上发布的 1 个调查表明,夜间收缩压的杓型程度与脑萎缩成正比。越来越多的证据表明夜间血压水平是心血管发病率和死亡率的敏感指标。一些研究表明[15]，夜间高血压的出现与白质高强度(WMHs)评分升高有关，夜间收缩压与白质变化密切相关，尤其是在帕金森患者的夜间高血压。因此，监测夜间的血压状况是很重要的，因为改变这些昼夜节律紊乱对帕金森患者的脑血管损伤是有益的。

2.3 夜间高血压导致心血管事件

心脏作为人体最重要的器官也是高血压的重要靶器官，长期血压升高状态可以导致左心室向心性重构、肥厚等构型变化，夜间血压与心脏、主动脉的亚临床损伤均有明显的相关性[16]。韩国一项包括682例高血压患者的动态血压多中心观察研究显示，相比夜间血压不下降状态，夜间血压能更好地预测左心室肥厚[17]。中国同样也有相关研究结果指出，夜间血压增高对心脏靶器官损害较大[18]。张友生[19]的研究，通过心脏彩色超声心动图左心室的各项数据，例如舒张末期内径、室间隔厚度、后壁厚度、射血分数、舒张早期充盈峰值流速/舒张晚期充盈峰值流速，数据显示合并夜间高血压组患者其各项比值均高于未合并夜间高血压组，左室射血分数低于未合并夜间高血压组，提示夜间高血压对左心室功能有较大的影响。对于冠状动脉病变同样有相关研究表明[20]夜间高血压患者较夜间血压正常患者的冠状动脉狭窄病变程度明显增加，其中包括冠状动脉病变狭窄率、血管支数及狭窄积分，虽然少数患者夜间血压只是轻微地升高；但是冠状动脉已经处于较明显的病变状态，同时研究也指出冠状动脉狭窄积分与夜间高血压的水平呈正相关性。随着血压分型的完善化，近年有更多的研究投入其中，Oh等[21]在2017年发表的文章中提出晨起高血压，特别是夜间高血压，增加了心血管靶器官损害风险，尤其使动脉硬化。杰克逊心脏研究[22]分析包括1 015例参与者，他们完成了血压监测和超声心动图检查，在这个以人群为基础的研究中，夜间血压升高与左心室质量增加有关，左室肥厚有较高患病率。

2.4 夜间高血压对颈动脉的损害

康花民等[23]研究结果显示原发性高血压患者血压昼夜节律异常对颈动脉粥样硬化进展具有促进作用。Lee等[24]对81例确诊1型糖尿病的儿童及青少年进行动态血压及颈动脉中层厚度测定，研究显示其中43例有高血压，而其中夜间高血压的有30例。夜间高血压患者颈动脉中层厚度更明显。在通过回顾性研究夜间血压对颈动脉内膜中膜厚度的影响时，程文华等[25]得出结论：夜间高血压与颈动脉靶器官损害有关，并且是靶器官损害的危险因素。

2.5 夜间高血压对肾脏靶器官的损害

李黎等[26]研究通过联合检测尿微量白蛋白、尿足细胞标志蛋白及血清胱抑素C水平，与单纯日间高血压患者相比，夜间高血压患者尿微量白蛋白、尿足细胞标志蛋白及血清胱抑素C水平均明显升高，提示夜间血压水平较高者更易出现早期肾功能损伤。提示夜间血压水平升高增加了高血压患者肾功能损伤的风险。Felicio等[27]通过动态血压随访了2型糖尿病合并高血压且尿蛋白排泄正常的70例患者，2年随访之后发现进展为糖尿病肾病的患者夜间高血压明显高于未进展为糖尿病肾病的患者，夜间高血压与尿蛋白关系密切(r=-0.31，P<0.05)，高血压能加快高血压糖尿病肾病的病情进展，而有效控制夜间高血压可延缓糖尿病肾病的进展。Lin等[28]通过在330例研究对象中发现，与夜间血压正常的患者相比，夜间高血压患者血清胱抑素C、血尿酸水平显著升高，夜间高血压与肾脏组织损伤、肾间质纤维化有密切关系。夜间高血压可以加速肾功能障碍及组织病理损伤。

3 持续性高血压

3.1 持续性高血压的损害

富春等[29]研究发现，持续性(24 h平均收缩压及舒张压以及日间和夜间平均收缩压、舒张压)老年高血压患者的动态血压持续维持在较高的水平，持续性高血压存在较严重的血压变异性，而同时持续性高血压患者血压变异性使血压波动幅度大，组织灌注忽高忽低，并且可能造成血管内压力对管壁的创伤作用，促进动脉粥样硬化的发生和发展[30]。LIFE研究[17]是大样本随机，同时也是一项药物干预高血压患者的临床试验研究，数据显示，控制全天收缩压水平能延缓甚至逆转高血压患者的左心室肥厚。韩国[31]四个中心招募了378例高血压慢性肾脏病患者，当中持续性高血压在单变量分析中有更多的心脑血管事件。有研究[32]用经胸超声心动图和臂动脉血流介导的血管超声在62例持续性高血压、40例白大衣高血压患者和39例健康志愿者进行了冠状动脉血流储备的测量。病死率显著低于持续性高血压组，持续性高血压患者的冠状动脉血流储备明显受损。持续性高血压组的心血管风险和靶器官损伤相对较高。

3.2 持续性高血压对靶器官损害的机制

持续性高血压同时兼日间高血压及夜间高血压，患者24 h的平均收缩压、舒张压持续性升高，血压持续处于高水平状态可以使血管壁的张力增加，动脉壁弹性蛋白减少、断裂或者钙化的弹性纤维，胶原蛋白聚集，大动脉直径增大[33]，使得管壁增厚、管腔狭窄、外周血流阻力升高，减弱了动脉的缓冲功能，从而使其对靶器官的保护功能下降，最终导致患者靶器官受损更为严重。

4 展望

近年来，动态血压监测在临床的普及，观察到夜间高血压与靶器官损害及预后有密切的关系，目前已经有研究结果表明血压的昼夜节律及血压变异性对心脑血管事件的重要性，但单纯日间、单纯夜间、昼夜持续性高血压对靶器官损害仍有待进一步研究，仍需进行大量的临床研究评估不同类型高血压对血管事件的影响，以指导临床治疗，24小时动态血压能客观真实反映各个时间段的实际血压水平，临床医生可以通过监测全面掌握患者血压波动情况，更好地判断患者是否需要药物治疗，同时可得出药物治疗效果，调整给药剂量及次数和用药时间，对患者进行合理地干预和治疗。目前治疗高血压的目的不应该局限于血压达标，更重要的是保护及减少靶器官损害，降低心、脑、肾血管疾病的发病率及死亡率，延缓病情的进展，提高患者生活、生存质量。

[1] Mancia G,Fagard R,Narkiewicz K,et al.2013 ESH/ESC Guidelines for management of arterial hypertension:the Task Force for management of arterial hypertension of European Society of Hypertension(ESH) and of European Society of Cardiology(ESH)[J].J Hypertens,2013,31(7):1281-1357.

[2] 中国高血压防治指南修订委员会.中国高血压防治指南2010[J].中华高血压杂志,2011,19(8):701-743.

[3] Conkar S,Yilmaz E,Hacikara,et al.Is daytime systolic load an important risk factor for target organ damage in pediatric hypertension?[J].J Clin Hypertens (Greenwich),2015,17(10):760-766.

[4] 汪晓芬,渝斌,张源波,等.高血压发病机制及诊疗研究的新认识[J].中国循证心血管医学杂志,2015,7(2):281-282.

[5] 刘欣,杜昕.夜间高血压的管理[J].中国综合临床,2015,31(4):370-374.

[6] 巧丽番·阿力哈孜,迪丽努尔·买买提依明,木胡牙提.昼夜血压节律对急性心肌梗死合并高血压患者再发心脑血管事件的影响[J].中国临床保健杂志,2015,10(1):1-4.

[7] Yang Y,Xu JZ,Wang Y,et al.Ambulatory versus clinic blood pressure in predicting overall subclinical target organ damage progression in essential hypertensive patients:a 3-year follow-up study[J].Blood Press Monit,2016,21(6):319-326.

[8] Wang C,Deng WJ,Gong WY,et al.High prevalence of isolated nocturnal hypertension in Chinese patients with chronic kidney disease[J].J Am Heart Assoc,2015,4(6):e002025.

[9] 朱涵静.脑出血与夜间高血压的相关性分析[J].世界临床医学,2016,10(7):44-46.

[10] Fagard RH,Celis H,Thijs L,et al.Daytime and nighttime blood pressure as predictors of death and cause-specific cardiovascular events in hypertension[J].Hypertension,2008,51(1):55-61.

[11] Sierra C.Associations between ambulatory blood pressure parameters and cerebral white matter lesions[J].Int J Hypertens,2011,20(5):787-710.

[12] Hermida RC,Smolensky MH,Ayala DE,et al.2013 ambulatory blood pressure monitoring recommendations for the diagnosis of adult hypertension,assessment of cardiovascular and other hypertension-associated risk and attainment of therapeutic goals[J].Chronobiol Int,2013,30(3):355-410.

[13] Hermida RC,Ayala DE,Mojón A,et al.Role of time-of-day of hypertension treatment on the J-shaped relationship between blood pressure and cardiovascular risk[J].Chronobiol Int,2013,30(1/2):328-339.

[14] Padwal RS,Hemmelgarn BR,Khan NA,et al.The 2009 Canadian Hypertension Education Program recommendations for the management of hypertension:part 1—blood pressure measurement,diagnosis and assessment of risk[J].Can J Cardiol,2009,25(5):279-286.

[15] Oh YS,Kim JS,Yang DW,et al.Nighttime blood pressure and white matter hyperintensities in patients with Parkinson disease[J].Chronobiol Int,2013,30(6):811-817.

[16] Chatzistamatiou EI,Moustakas GN,Veioglanis S,et al.Nocturnal hypertension:poor correlation with office blood pressure but strong prognostic factor for target organ damage[J].Hellenic J Cardiol,2012,53(4):263-272.

[17] Yi JE,Shin J,Ihm SH,et al.Not nondipping but nocturnal blood pressure predicts left ventricular hypertrophy in the essential hypertensive patients:the Korean Ambulatory Blood Pressure multicenter observational study[J].Hypertension,2014,32(10):1999-2004.

[18] 胡小燕,孙元芬,康维强.原发性高血压患者夜间高血压对左心室及肾功能的影响[J].中国老年学杂志,2014,1(11):2967-2968.

[19] 张友生.夜间高血压对原发性高血压患者心功能及肾功能的影响研究[J].实用心脑肺血管病杂志,2015,23(8):22-24,42.

[20] 黎志勇,蔡剑玲,徐庚许,等.冠状动脉狭窄病变程度与夜间高血压相关性的临床研究[J].中国实用医药,2012,7(16):62-63.

[21] Oh J,Lee CJ,Kim IC,et al.Association of morning hypertension subtype with vascular target organ damage and central hemodynamics[J].J Am Heart Assoc,2017,6(2):5424.

[22] Abdalla M,Caughey MC,Tanner RM,et al.Associations of blood pressure dipping patterns with left ventricular mass and left ventricular hypertrophy in blacks:The Jackson Heart Study[J].J Am Heart Assoc,2017,6(4):4847.

[23] 康花民,王晓春,李海涛,等.高血压患者血压昼夜节律对颈动脉粥样硬化的影响[J].中国循证心血管医学杂志,2014,6(2):184-186.

[24] Lee SH,Kim JH,Kang MJ,et al.Implications of nocturnal hypertension in children with type 1 diabetes[J].Diabetes Care,2011,34(10):2080-2085.

[25] 程文华,彭洪炉.高血压病患者夜间血压对颈动脉内膜-中膜厚度的影响[J].世界临床医学,2016,10(12):1-2.

[26] 李黎,李恩,张丽华,等.夜间高血压对原发性高血压患者早期肾脏损害的影响[J].中国循环杂志,2015,30(7):658-660.

[27] Felicio JS,de Souza AC,Kohlmann N,et al.Nocturnal blood pressure fall as predictor of diabetic nephropathy in hypertensive patients with type 2 diabetes[J].Cardiovasc Diabetol,2010,9(1):36.

[28] Lin L,Zhang H,Yang J,et al.Nocturnal and circadian rhythm of blood pressure is associated with renal structure damage and function in patients with IgAN[J].Arch Med Res,2016,47(1):25-32.

[29] 富春,李青.持续性老年高血压患者血压变异性的临床特征[J].中国老年学杂志,2015,(16):4494-4495.

[30] Rossignol P,Cridlig J,Leher P,et al.Visit-to-visit blood pressure variability is a strong predictor of cardiovascular events in hemodialysis in sights from FOSIDIAL[J].Hypertension,2012,60(2):339-346.

[31] Cha RH,Lee H,Lee JP,et al.Changes of blood pressure patterns and target organ damage in patients with chronic kidney disease:results of the APrODiTe-2 study[J].J Hypertens,2017,35(3):593-601.

[32] Caliskan M,Ciftci O,Gullu H,et al.Effect of masked,white-coat,and sustained hypertension on coronary flow reserve and peripheral endothelial functions[J].Clin Exp Hypertens,2013,35(3):183-191.

[33] 杨中良,张彩萍,王乃玲,等.老年原发性高血压患者血压变异性与血栓前状态关系的研究[J].中华老年心脑血管病杂志,2012,14(7):691-693.