高血压合并高同型半胱氨酸血症的研究进展

李倩 综述 李东霞 审校

(1.首都医科大学研究生院，北京 100069；2.首都医科大学附属复兴医院心内科，北京 100038)

美国卒中预防指南指出血浆同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)水平>10 μmol/L者,称为高同型半胱氨酸血症(hyperhomocysteinemia，HHcy)[1]。HHcy是导致心脑血管疾病尤其是脑卒中发生的独立危险因素。荟萃分析表明，Hcy每升高5 μmol/L，缺血性心脏病风险增加33%，脑卒中风险增加59%；Hcy每降低3 μmol/L，缺血性心脏病的风险降低18%，脑卒中降低24%[2-3]。Towfighi等[4]发现高血压与HHcy具有强烈的协同作用，可导致血管疾病的风险升高11.3倍，远远高于高Hcy合并其他危险因素作用的危险，HHcy和高血压两个因素同时存在并发脑卒中的风险高于两者单独存在。现对其研究进展做一简要综述。

1 流行病学及其影响因素

中国脑卒中预防研究对中国江苏和安徽省32个社区20 702例无卒中或心肌梗死史的高血压患者Hcy水平统计：高血压患者中伴HHcy的比例为80.3%[5]。一项对江苏省连云港13 946例年龄45～75岁高血压成人Hcy进行的横断面调查：HHcy患病率为51.6%(女性为42.7%，男性为65.6%)[6]。而对于西部地区新疆18个村庄的哈萨克族和维吾尔族(≥25岁)2 180例进行的流行病学研究显示，哈萨克族中，87.6%的哈萨克族人患有H型高血压(高血压合并Hcy≥10 μmol /L[7])，男性患病率高于女性(95.0%vs 80.0%，P<0.05)。在维吾尔族，88.0%的维吾尔族人患有H型高血压，男性患病率高于女性(93.9%vs 79.1%，P<0.05)[8]，由此看出西部地区高血压患者HHcy的发病率高于沿海地区。国外有研究显示中国南北Hcy也存在明显差异，Hao等[9]的研究表明，中国人群高Hcy发生率高，以血浆Hcy>16 μmol /L为判断标准，南方为7%，北方为28%；以血浆Hcy>10 μmol /L为判断标准，则南方为32%，北方为58%，平均45%。

Hcy的水平主要与饮食和遗传基因有关，同时受年龄、性别、吸烟、饮酒等多种因素的影响。受中国烹饪习惯的影响，食物中的叶酸、维生素在高温烹饪过程中受到损害，导致叶酸及维生素的缺乏进而导致HHcy的发生率增加。如果与Hcy代谢相关的酶出现基因(MTHFR基因)突变也会影响血浆Hcy水平，研究显示MTHFR rs1801133和rs9651118基因型与总同型半胱氨酸(tHcy)水平显著相关[10]。国外研究显示Hcy水平随年龄增长而升高，而且男性Hcy水平明显高于女性，吸烟者的Hcy水平显著高于不吸烟者，每日吸烟量和吸烟年数与tHcy水平呈显著正相关[11]。慢性酒精消耗导致维生素缺乏，引起叶酸和Hcy的代谢紊乱，导致血液中Hcy浓度升高[12]。

2 HHcy致病机制

HHcy可通过多种病理生理机制引发疾病。内皮功能障碍是心血管疾病发展的基础,HHcy可导致内皮细胞的损伤，血管舒张功能的障碍，并通过其对血管壁重构的影响降低其灵活性[13]。HHcy还可促进氧自由基的形成，降低氧化还原电位，影响血管壁血管舒张因子的生物合成和功能，抑制内皮细胞分裂与肌细胞增殖和迁移，损害细胞外基质的产生。另有研究发现高Hcy可能通过去甲基化作用使可溶性的环氧化物水解酶表达增强，可溶性的环氧化物水解酶主要水解环氧花生四烯酸，减弱其对内皮细胞的保护功能[14]。此外，高水平的Hcy及其衍生物有助于低密度脂蛋白和高密度脂蛋白颗粒的修饰，炎症、凝血和纤维蛋白溶解紊乱[13]。血小板聚集与胶原蛋白的升高与Hcy水平之间具有显著的相关性[15]。更有研究显示HHcy是老年心血管疾病患者阿司匹林抵抗的重要危险因素[16]，这些变化均可加速患者的高血压和靶器官损伤的发展。

3 HHcy与疾病相关性

3.1 HHcy与脑血管疾病

2015年中国脑血管病一级预防指南[17]指出大量研究结果均支持Hcy血浆水平的升高与动脉粥样硬化性疾病存在联系，可使包括脑卒中在内的动脉粥样硬化性血管病的危险性增加2～3倍。国内的一项研究显示[18]，高血压合并HHcy不仅与缺血性脑卒中有明显相关性，而且与复发性缺血性脑卒中有相关性。一项对中国深圳市60个社区5 935例进行了前瞻性的基于人群的队列研究，应用Cox回归分析来评估tHcy对缺血性卒中(IS)和冠心病风险的贡献，结果显示：混合因素调整后，HHcy引起的IS风险比(OR2.18，95%CI1.65～2.89；男性：OR2.40，95%CI1.56～3.67；女性：OR2.73，95%CI1.83～4.08)。与正常水平tHcy(<15 μmol/ L)相比，最高tHcy水平(≥30 μmol/L)的IS为(OR4.96，95%CI3.03～8.12；男性：OR6.11，95%CI3.44～10.85；女性：OR1.84，95%CI0.52～6.46)，中国高血压患者HHcy与IS风险显著相关[19]。

3.2 HHcy与心血管疾病

意大利一项研究对3 056例接受冠状动脉造影检查的患者进行Hcy测定，根据不同水平Hcy分为3组(<13.3 nmol/mL、13.3～18.2 nmol/mL、>18.2 nmol/mL),研究不同水平的Hcy与冠状动脉疾病(CAD)的相关性，结果显示：Hcy水平与CAD程度有显著性关系(71.8%vs 77.8%vs 77.4%；OR1.18，95%CI1.11～1.252，P<0.001)，严重CAD(23.6%vs 29.5%vs 32.1%；OR1.275，95%CI1.209～1.344，P<0.001)，Hcy升高与CAD风险增加显著相关(调整OR1.087，95%CI1.009～1.171，P=0.02)，严重CAD(调整OR1.07，95%CI1.01～1.16，P=0.04)，结果在绝大多数高危患者中得到证实[20]。中国的一项研究发现高血压伴HHcy的患者冠状动脉斑块多为软斑块、偏心性斑块，冠状动脉多为正性重构而钙化少，这提示这些患者存在易损斑块，更易破裂而导致急性冠脉综合征，同时该研究还发现Hcy水平与病变段斑块面积、斑块负荷呈正相关，与病变段最小管腔横截面积呈负相关，提示病变处斑块面积越大狭窄率越高，斑块受血流切应力越大斑块越不稳定，Hcy水平越高斑块越不稳定，对于可能发生心脏急性事件的预测性更大[21]。

3.3 HHcy与颈部血管

国外一项研究对486例原发性高血压患者进行颈动脉超声检查并测量其Hcy，其中34%的患者发现斑块，患有颈动脉斑块的高血压患者血浆Hcy水平明显高于无颈动脉斑块患者，由此说明血浆Hcy水平升高与高血压患者无症状颈动脉疾病有关，HHcy患者加速颈动脉粥样硬化的进展[22]。国内也有研究证实血浆Hcy水平升高与颈动脉斑块形成、颅内动脉狭窄和颅内动脉狭窄频率增加以及狭窄程度相关[23]。

3.4 HHcy与糖尿病

最近一项研究显示[24]HHcy可以促进胰岛素抵抗的进展，高血压合并HHcy的患者中HHcy对胰岛素抵抗的促进作用更为明显，胰岛素抵抗程度与Hcy水平呈正相关，在H型高血压患者中，高血压与HHcy对胰岛素抵抗的促进具有协同作用。印度一项对50例糖尿病患者和30例健康成年人(非糖尿病患者)的研究发现，与没有并发症的糖尿病相比，伴有并发症的糖尿病患者Hcy水平显著升高，与对照组相比，合并有CAD、卒中和神经病变的2型糖尿病发现显著升高的Hcy水平，此外糖化血红蛋白与Hcy水平呈正相关[25]。同时对于糖尿病患者而言，Hcy也是糖尿病患者大血管病变的独立危险因素[26]。

4 高血压合并HHcy的治疗

高血压合并HHcy的治疗需要生活方式的指导以及药物的干预。

4.1 生活方式的指导

血浆Hcy来源自食物中的蛋氨酸，当摄入过多时导致血清Hcy升高，因此，对于HHcy的患者应适当控制富含蛋氨酸的食物(富含蛋氨酸的食物主要包括芝麻、葵花子、乳制品、动物蛋白等)。Hcy的代谢需要叶酸、维生素B12和维生素B6的参与，其摄入不足时也会导致血浆Hcy升高。叶酸是一种B族维生素，人体自身不能合成，必须每天从食物、饮料、药物等外源性物质中获得来维持机体代谢的需要。因此推荐尽可能多地摄入富含叶酸的食物，富含叶酸的食物包括肝、绿叶蔬菜、豆类、柑橘类水果、谷类等。叶酸的稳定性较差，食物的制备和烹调会造成叶酸的流失，尤其在煮沸时损失更大，受中国蒸、炒、煮、油炸等传统烹饪方式的影响，所以人体真正能从食物中获得的叶酸并不多。因此人们还应注意烹饪方式的调整。

4.2 药物干预

2015年中国脑血管病一级预防指南[17]指出：高血压病伴有HHcy的患者，在治疗高血压的同时加用叶酸可能会减少首次脑卒中发生的风险(Ⅱ级推荐，B级证据)。荟萃分析显示：补充叶酸能够明显使HHcy 患者脑卒中风险下降18%，若并无卒中病史，能够下降25%，Hcy水平降低20%以上[27-28]。2016年发布的《H型高血压诊断与治疗专家共识》[7]指出：从治疗依从性以及经济效益比出发对能够耐受者，推荐含有叶酸0.8 mg的固定复方制剂降压药物；如果固定复方制剂使用后血压不能达标，可以联合使用其他种类降压药物，直至血压达标。

5 小结

HHcy是心脑血管病发生的独立危险因素，了解HHcy的危害性，对其进行早期干预，是降低卒中发生的主要措施。全面认识和理解高血压合并HHcy，建立健康生活方式，将控制高血压合并HHcy的患者提前至社区、家庭和健康人群，提早至高血压前期，可减少55%的高血压合并HHcy发病率和50%的高血压合并HHcy并发症[29]。目前中国已经对40岁以上的居民开展脑卒中筛查及干预措施，但目前干预因素尚未包括Hcy，随着人们对Hcy的进一步认识，对Hcy的早期干预会使更多的高血压患者且HHcy的卒中发生率降低，会使越来越多的人受益，为国家减轻经济及医疗负担。

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