心脏遗传性离子通道病的非药物治疗进展

张焱 综述 王炎 秦瑾 吴刚 汪道文 审校

(1.华中科技大学同济医学院附属同济医院心血管内科，湖北 武汉 430030；2.武汉大学人民医院心血管内科，湖北 武汉 430060)

心脏遗传性离子通道病(cardiac heredity ion channelopathy，CHICP)是由心脏特定的基因异常所致的离子通道功能失调所引起的一组疾病，如长QT综合征(long QT syndrome，LQTS)、短QT综合征、Brugada综合征(Brugada syndrome，BrS)、儿茶酚胺敏感型多形性室性心动过速(cateeholaminergic polymorphic ventricular tachycardia，CPVT)、致心律失常性右心室心肌病(arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy，ARVC)等。自1995年Curran等发现了LQTS的基因及分子机制后，基因异常引起的CHICP受到了广泛关注。随着相关研究的深入，大量临床研究结果发现CHICP多以猝死和心脏骤停为首发临床表现，是心脏结构和冠状动脉正常的青年人发生心源性猝死(sudden cardiac death，SCD)的常见病因，并且其发病率呈逐年递增趋势。其起病急、病情凶险的特点使得恰当治疗方案的选择成为其良好预后的关键。目前，基因检测已广泛应用于临床，用于评估患者的风险、指导临床抗心律失常药物治疗，并甄别携带者。虽然抗心律失常药物仍是许多CHICP及心律失常的首选治疗方案，但由于单纯药物治疗通常控制欠佳及其致心律失常的不良反应，非药物治疗如植入型心律转复除颤器(implantable cardioverter defibrillator,ICD)器械植入、射频导管消融术及左侧星状神经节(left stellate ganglion，LSG)切除术等逐渐受到国际心脏病学界的高度关注，并已成为非常重要的可选治疗方案。现就目前关于CHICP的非手术治疗方案加以综述。

1 CHICP的ICD治疗

已经有数个报告证实，对于有SCD事件发生的遗传性离子通道病，ICD植入不仅可以有效拯救患者的生命，也能很好地预防SCD[1-2]，虽然就长期而言并没有明显改善死亡率；但是可以明显减少住院率[3]，是遗传性离子通道病治疗的重要保证和环节。

尽管对于多数遗传性离子通道病，药物治疗能有效控制心脏事件的发生率；但是因为单纯药物治疗控制欠佳及药物的致心律失常性不良反应，ICD的植入也被纳入了标准治疗。研究发现，约半数的CPVT患者植入ICD后，随访2年，均记载到ICD适当放电。对于BrS患者来说，ICD植入是唯一有效预防BrS猝死的措施[4]。在ARVC患者中ICD作为二级预防有70%～74%的恰当放电率进而可以预防SCD。

那么，ICD的植入究竟是否就是一个完美的方案呢？有研究表明对于ARVC患者来说ICD治疗最大挑战是疾病的进展，相关基因的变异导致桥粒蛋白缺陷进而引起心肌细胞渐进性丢失，最终被纤维-脂肪所代替，从而ICD无法感知心室R波。在BrS患者中，ICD对T波及室上性心动过速的过度感知会导致错误放电[5]。除了这些，ICD还有一些公认的缺点[6-7]，譬如ICD植入患者终因电池耗竭亦面临着再次手术的问题，还有，在青少年群体中，ICD植入相关的并发症明显增多(包括电极断裂、移位、感染、不合适的放电和电风暴等)，而且有时候太过频繁的放电，尽管是适当的，对患者心理影响却是灾难性的[8-9]，从而恶化了生活质量并加剧死亡[10]。最终约有48%的患者需要再次手术，这无形也会加重患者的心理和经济负担，特别是在全民医保尚不完善的中国，显得尤为严峻。

有学者通过对植入ICD的欧洲LQTS患者进行了回顾性研究，分析了校正QT间期(特别是超过500 ms)、性别、晕厥史和基因型(特别是SCN5A)等相关危险因子，结果发现对于无症状的SCN5A突变患者，无其他相关危险因子并存时，无需植入ICD。BrS患者如果仅有BrS样心电图改变而无任何症状，也不是ICD植入和一级预防的指征[11]。

所以，ICD在遗传性离子通道病患者中的应用规范、治疗时机及人群的选择，仍需要大样本的成本效益分析和反复论证。

2 导管消融遗传性离子通道病触发灶的诱发策略研究

至今，已经有数个报告证实，对于LQTS/BrS/CPVT/ARVC患者的触发病灶消融，可以显著减少患者的室性心动过速/心室颤动事件发作，减少甚至完全避免ICD放电。

采用消融触发灶的策略，是目前全球的电生理医师都面临的一个共同困难，多数患者的触发灶不稳定，难以通过日常的电生理检查程序诱发和识别。即使在平素发作较多，已经能准确判定和确定的触发灶，当该患者进入电生理手术室后，常规方案也不能诱发该触发灶的发作，导致射频导管消融术者无法准确靶向定位和确定消融是否成功。

近期有学者报道，对于BrS患者，平素发作已经明确记录的触发灶，在射频导管消融术中常规诱发困难，采用鼻胃管内空气注射诱发病灶并成功消融[12-13]。此外，作者近年在导管消融中成功采用β受体阻滞剂诱发室性期前收缩和室性心动过速：在对非离子通道病导致的室性期前收缩/室性心动过速，日常频发4～5万次/d，进入手术室无发作，给予isoprenaline诱发无效的患者，给予β受体阻滞剂艾司洛尔成功诱发室性心动过速并成功消融[14]。

上述诱发成功仅见于少数个别病例报道中，未形成标准化诱发策略，因此可以应用恶性心律失常大数据平台进行上述诱发策略及新型诱发策略的研究。对于SCD的触发者，其诱发条件和非离子通道病室性期前收缩/室性心动过速有类似机制，区别在于遗传性离子通道病上述触发灶可以导致恶性事件。因此，要在非离子通道室性期前收缩/室性心动过速消融中研究各种诱发策略的效率和针对性，同时在遗传性离子通道病研究和比较上述诱发策略的效率和适用条件。

3 导管消融遗传性离子通道病触发灶的消融策略研究

对于有SCD事件发生的离子通道病，多项研究证实，对病灶局部的基质进行消融可以显著改善患者预后，减少ICD放电事件，平均5年内减少至70%无放电事件[15]。

目前的实践指南认为射频消融是BrS患者 Ⅱb级预防治疗措施。在ARVC患者中，射频消融则用于短期控制患者室性心动过速电风暴，减轻室性心动过速负担，改善ARVC患者的生活质量[16-17]。

国内外学者近几年就相关标测技术及靶点进行了多项尝试。Morita等[18]通过对BrS患者进行右室流出道(right ventricular outflow tract，RVOT)心内膜及心外膜标测，发现RVOT游离壁前壁心外膜面存在慢传导、低电压、碎裂电位区域，通过对RVOT心外膜前壁进行片状消融，相对于心内膜消融可以更有效控制BrS的症状。Sunsaneewitayakul等[12]通过非接触式球囊标测发现，RVOT在QRS波群后也就是J点后60 ms以上存在晚除极现象，通过对该区域进行心内膜消融可以达到改良BrS临床症状的目的。Saha等[19]报道了一例将心内膜和心外膜结合用于消融基底异常、低电压、碎裂晚电位在RVOT的BrS患者，在后期的41个月的随访过程中患者未再发室性心动过速/心室颤动，这是目前所有文献中随访期最长未再发电风暴的病例。有学者采用Carto系统和压力导管，标测BrS的发病基质，异常电图区域按下列标准定义：电压≤1 mV、分裂电位、多电位具有20 ms以上的等电位线分割、在QRS波终末有超过80 ms或晚发的电位。手术并发症发生率低，约2%的患者有血性心包积液。国内也曾报道一例经导管局灶消融成功消除短QT综合征的多频率室性心动过速、心室颤动的病例，随访2年，患者病情稳定，未再发室性心律失常。Sumitomo等[20]也发现CPTV多起源于右室或左室流出道，此为射频导管消融术治疗CPTV提供了可能性。相对来说，仅有一小部分的LQST患者有射频消融成功的报道[21]。

尽管射频消融治疗ARVC的急性成功率为60%～90%，随后3～5年的随访过程中，室性心动过速的复发率为50%～70%，并导致SCD，这可能与ARVC疾病本身的进展有关。最新的研究证明ARVC患者的正常心室细胞被致密纤维脂肪组织取代引起的折返，是ARVC的发病机制，而这种病理改变多出现在广泛心外膜基底，因此，心内膜消融辅以心外膜消融能较好地使患者免于心律失常的窘境，大部分的患者都能完全控制室性心动过速，并在短期及中期随访中呈现较高生存率[22-24]。近几年来，在BrS患者的电生理检查过程中，也发现RVOT及右室游离壁心肌，尤其是心外膜心肌除极异常，将这些目标基质作为导管消融治疗BrS的靶点和区域，有可能实际完全治愈BrS[25-27]；但是这种广泛消融是否会影响右心室功能或者消融瘢痕是否会诱发多形性室性心动过速仍是一个疑问，所以仍需广泛收集多中心遗传性离子通道病患者心内电生理检查结果，找寻这些患者较为精确的异常电生理基质区域，探究病灶基质采用电压或电图标准的合适程度，并比较不同消融策略(完全均质化消融、隔离策略或者是去通道化策略)、消融术(病灶早期采用内膜消融或者是直接内外膜联合消融)的安全性、成功率及并发症。

4 遗传性离子通道病的外科手术治疗

遗传性离子通道病的外科手术治疗主要包括如下方法：(1)LSG外科切除术；(2)LSG阻滞术。Collura等报告采用视频辅助的胸腔镜手术,切除LSG治疗LQTS和CPVT均取得显著效果。

LSG切除通过减少左心交感神经网络肾上腺素能刺激而发挥多重抗心律失常效应，包括减少心脏去甲肾上腺素释放、增加心室颤动阈值和抑制室性心律失常。现有研究认为在LQST患者中LSG切除术可作为ICD植入后的补充方案，它可以减少室性心动过速事件从而减少ICD放电频率。在CPTV患者中，尽管药物治疗能有效控制CPTV患者心脏事件发生率，但对药物控制不好的患者，仍需要考虑使用非药物疗法，如LSG切除术，或与ICD合用。Schwartz[28]在LSG切除术后174例患者、随访近8年的研究中发现，每例患者年均事件下降91% (P<0.001)，其有效性和良好的依从性也为长期治疗特别是对青少年患者提供了可供选择的方案。Wilde等[29]对3例均为RYR2的不同突变、药物或ICD控制效果欠佳从而给予LSG切除的CPVT青年患者，随访2～30年发现效果显著，无室性心动过速发作和ICD 放电。

当然，因为外科手术对于遗传性离子通道病的相关研究较少，LSG切除术在中国LQTS患者中的合理应用，仍需要更大样本的循证医学证据。

5 遗传性离子通道病的其他非手术治疗

有相关报道提及干细胞移植和基因治疗也有望用于遗传性离子通道病的治疗；但是仍有许多亟待解决的伦理和技术问题。

综上所述，虽然药物对于大多数遗传性离子通道病是有效的，但因为其有效性存在一定的局限，且其极大可能的致心律失常的不良反应，越来越多的非药物治疗等被广泛应用于临床，并有大量的临床研究论证了其有效性及优势。关于非药物治疗策略人群和干预时机的选择仍需恶性心律失常大样本平台进行分析探讨，为中国相关领域指南或专家共识的制定提供理论支持，从而进一步指导临床治疗。

[1] Boriani G,Artale P,Biffi M,et al.Outcome of cardioverter-defibrillator implant in patients with arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy[J].Heart Vessels,2007,22(3):184-192.

[2] Corrado D,Leoni L,Link MS,et al.Implantable cardioverter-defibrillator therapy for prevention of sudden death in patients with arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy/dysplasia[J].Circulation,2003,108(25):3084-3091.

[3] Komura M,Suzuki J,Adachi S,et al.Clinical course of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy in the era of implantable cardioverter-defibrillators and radiofrequency catheter ablation[J].Int Heart J,2010,51(1):34-40.

[4] Antzelevitch C,Brugada P,Borggrefe M,et al.Brugada syndrome:report of the second consensus conference[J].Heart Rhythm,2005,2(4):429-440.

[5] Sacher F,Probst V,Iesaka Y,et al.Outcome after implantation of a cardioverter-defibrillator in patients with Brugada syndrome:a multicenter study[J].Circulation,2006,114(22):2317-2324.

[6] Olde Nordkamp LR,Wilde AA,Tijssen JG,et al.The ICD for primary prevention in patients with inherited cardiac diseases:indications,use,and outcome:a comparison with secondary prevention[J].Circ Arrhythm Electrophysiol,2013,6(1):91-100.

[7] Olde Nordkamp LR,Postema PG,Knops RE,et al.Implantable cardioverter-defibrillator harm in young patients with inherited arrhythmia syndromes:a systematic review and meta-analysis of inappropriate shocks and complications[J].Heart Rhythm,2016,13(2):443-454.

[8] Ingles J,Sarina T,Kasparian N.Psychological wellbeing and posttraumatic stress associated with implantable cardioverter defibrillator therapy in young adults with genetic heart disease[J].Int J Cardiol,2013,168(4):3779-3784.

[9] Tomzik J,Koltermann KC,Zabel M,et al.Quality of life in patients with an implantable cardioverter defibrillator:a systematic review[J].Front Cardiovasc Med,2015,3(2):34.

[10] Bhonsale A,James CA,Tichnell C,et al.Incidence and predictors of implantable cardioverter-defibrillator therapy in patients with arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy undergoing implantable cardioverter-defibrillator implantation for primary prevention[J].J Am Coll Cardiol,2011,58(14):1485-1496.

[11] Webster G.An update on channelopathies:from mechanisms to management[J].Circulation,2013,127(1):126-140.

[12] Sunsaneewitayakul B,Yao Y,Thamaree S.Endocardial mapping and catheter ablation for ventricular fibrillation prevention in Brugada syndrome[J].Cardiovasc Electrophysiol,2012,23 (Suppl 1):S10-S16.

[13] Negroni MS,Bacchioni G,Dello Russo A.Inducibility of ventricular arrhythmias after gastric distension:the catecholamine equivalent in Brugada syndrome ablation?[J].Heart Rhythm,2013,10(10):1549-1552.

[14] Wang Y,Patel D,Wang DW,et al.β1-Adrenoceptor blocker aggravated ventricular arrhythmia[J].Pacing Clin Electrophysiol,2013,36(11):1348-1356.

[15] Széplaki G,Özcan EE,Osztheimer I,et al.Ablation of the epicardial substrate in the right ventricular outflow tract in a patient with Brugada syndrome refusing implantable cardioverter defibrillator therapy[J].Can J Cardiol,2014,30(10):1249.e9-1249.e11.

[16] Priori SG,Wilde AA,Horie M,et al.Executive summary:HRS/EHRA/APHRS expert consensus statement on the diagnosis and management of patients with inherited primary arrhythmia syndromes[J].Europace,2013,15(10):1389-1406.

[17] Corrado D,Wichter T,Link MS,et al.Treatment of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy/dysplasia:an international task force consensus statement[J].Eur Heart J,2015,36(46):3227-3237.

[18] Morita H,Zipes DP,Morita ST,et al.Epicardial ablation eliminates ventricular arrhythmias in an experimental model of Brugada syndrome[J].Heart Rhythm,2009,6(5):665-671.

[19] Saha SA,Krishnan K,Madias C.Combined right ventricular outflow tract epicardial and endocardial late potential ablation for treatment of Brugada storm:a case report and review of the literature[J].Cardiol Ther,2016,5(2):229-243.

[20] Sumitomo N,Harada K,Nagashima M,et al.Catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia:electrocardiographic characteristics and optimal therapeutic strategies to prevent sudden death[J].Heart,2003,89(1):66-70.

[21] Cheng Z,Gao P,Cheng K,et al.Elimination of fatal arrhythmias through ablation of triggering premature ventricular contraction in type 3 long QT syndrome[J].Ann Noninvasive Electrocardiol,2012,17(4):394-397.

[22] Bai R,di Biase L,Shivkumar K,et al.Ablation of ventricular arrhythmias in arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy:arrhythmia-free survival after endo-epicardial substrate based mapping and ablation[J].Circ Arrhythm Electrophysiol,2011,4(4):478-485.

[23] Philips B,Madhavan S,James C,et al.Outcomes of catheter ablation of ventricular tachycardia in arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy[J].Circ Arrhythm Electrophysiol,2012,5(3):499-505.

[24] Santangeli P,Zado ES,Supple GE,et al.Long-term outcome with catheter ablation of ventricular tachycardia in patients with arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy[J].Circ Arrhythm Electrophysiol,2015,8(6):1413-1421.

[25] Nademanee K,Veerakul G,Chandanamattha P,et al.Prevention of ventricular fibrillation episodes in Brugada syndrome by catheter ablation over the anterior right ventricular outflow tract epicardium[J].Circulation,2011,123(12):1270-1279.

[26] Sacher F,Jesel L,Jais P.Insight into the mechanism of Brugada syndrome:epicardial substrate and modification during ajmaline testing[J].Heart Rhythm,2014,11(4):732-734.

[27] Brugada J,Pappone C,Berruezo A,et al.Brugada syndrome phenotype elimination by epicardial substrate ablation[J].Circ Arrhythm Electrophysiol,2015,8(6):1373-1381.

[28] Schwartz PJ.Cutting nerves and saving lives[J].Heart Rhythm,2009,6(6):760-763.

[29] Wilde AA,Bhuiyan ZA,Crotti L,et al.Left cardiac sympathetic denervation for catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia[J].N Engl J Med,2008,358(19):2024-2029.