高尿酸血症与心房颤动的研究进展

李明辉 孙丽 综述 李悦 审校

(哈尔滨医科大学附属第一医院心内科，黑龙江 哈尔滨 150001)

目前，全球将近3 350万人患有心房颤动，心房颤动成为最常见的心律失常之一，在不同类型的心律失常中，心房颤动因其对心血管疾病死亡率和发病率有显著影响而备受关注。年龄、性别、风湿性心脏病、高血压、充血性心力衰竭、甲状腺功能亢进、慢性肾病以及糖尿病被认为是心房颤动的危险因素。近年来研究发现高尿酸血症与心房颤动的发生密切相关，高尿酸血症患者心房颤动的发生率显著增加，且罹患卒中、心力衰竭、痴呆的风险亦增加。尽管尿酸致心房颤动发生的病理生理机制仍不明确，但现有证据表明炎症和氧化应激是高尿酸血症患者发生心房颤动的重要机制[1-2]。

1 高尿酸血症与心房颤动的相关性

Letsas等[3]在横断面研究中指出血清尿酸浓度的增加与永久性心房颤动存在正相关，且阵发性心房颤动的发生率与尿酸水平存在显著的浓度依赖性[4]。此外横断面及队列研究的meta分析也证实高尿酸与心房颤动关系密切[5]。研究发现，高尿酸血症患者外科手术后发生心房颤动风险增加(OR=3.137，95%CI1.873～5.256，P<0.05)，血尿酸水平≥655 mg/L，敏感度91.4%，特异性84.2%，因此，血尿酸水平的测定可以提高冠状动脉旁路移植术后心房颤动预测的敏感性和特异性[6]。此外，研究证实高血压、心力衰竭、血液透析、缺血性心肌病、睡眠呼吸暂停综合征及2型糖尿病等临床病理状态下，高尿酸血症与心房颤动也存在关系[7-12]。高尿酸血症导致左房体积增大，参与左房重构，可能是尿酸参与心房颤动发生的病理学基础[13]。

高尿酸血症患者发生心房颤动的风险存在性别特异性，Suzuki等[14]报道尿酸显著增加男性和女性的心房颤动发生率，但在调整多种心血管危险因素后发现，高尿酸血症与女性患者心房颤动的发生具有相关性，而与男性患者心房颤动的发生无关。社区动脉粥样硬化风险研究表明，高尿酸水平与心房颤动风险增高正相关，特别是在非裔美国妇女中更为突出[4]，但是其潜在的机制仍不清楚。血流介导内皮功能研究表明，高尿酸血症与绝经后妇女的血管内皮功能障碍有关；但与绝经前妇女的血管内皮功能无关。该研究提示尿酸可作为女性血管内皮功能障碍的危险标志物，因此，尿酸可能是绝经后妇女包括心房颤动在内心血管疾病发生的独立危险因素[15]。

2 高尿酸血症致心房重构机制

异位局灶的快速冲动发放是心房颤动发生的触发因素，而心房重构是心房颤动得以持续存在并维持的因素。心房重构包括电重构、结构重构、自主神经系统重构等方面。电重构是指离子通道表达改变和动作电位持续时间的缩短，即有效不应期的缩短以及心房传导速度的减慢。电重构时外向钾通道的表达增加、钙通道表达的减少以及钠离子通道的减少导致心房不应期的缩短，心房内传导速度减慢，最终导致单向传导阻滞，由此建立心房可折返电路，心房肌质网钙释放异常引起去极化后延迟。结构重构导致左心房扩大，有利于心房颤动的发生和维持[16]。心房结构的改变可能会减慢传导速度，从而允许折返。此外，心房颤动本身促进心房重构，即心房颤动诱发心房颤动。研究认为血清尿酸水平升高可增加氧化应激，并直接损伤内皮功能，同时促进增生和促进炎症反应进一步加重。心房颤动的发病机制中，心房电重构和结构重构是重要的进程，而氧化应激和炎症反应是心房颤动发生的重要因素。

2.1 炎症

越来越多的研究证据表明心房颤动患者心脏中存在炎症反应，例如：与窦性心律患者相比，心房颤动患者左心耳组织中CD45、CD68阳性巨噬细胞表达明显，CD3阳性T细胞表达减少。心房纤维化通过阻断纤维束的连续性从而引起心房传导障碍，导致心房颤动的发生[17]。 另有研究证实血清尿酸通过免疫性反应介导心房肌内皮细胞的直接损伤，同时促进炎症反应进一步加重，促进心房肌细胞跨膜电位的不稳定性[18]。Chao等[13]发现，与窦性心律患者相比，高尿酸血症合并心房颤动患者体内高敏C反应蛋白水平升高、胰岛素抵抗显著以及左心房内径更大，这些研究表明炎症的激活和胰岛素抵抗可能参与高尿酸与左心房扩大的病理过程。

研究发现肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的激活与心房炎症相关[19]。给予小鼠血管紧张素Ⅱ，发现其心房组织中存在CD11b、CD18整合素依赖的中性粒细胞浸润[20]，血管紧张素Ⅱ可以通过激活血管紧张素Ⅱ受体刺激促炎性细胞因子(如白介素-6、白介素-8及肿瘤坏死因子)的产生。尽管尿酸和心房肌细胞RAAS的关系尚无研究报告；但大量的实验证据表明，尿酸可以激活循环和心脏中局部的RAAS，Yu等[21]报道，尿酸上调血管紧张素原细胞和血管紧张素受体表达，增加血管紧张素转化酶活化，使血管紧张素Ⅱ水平升高。血管紧张素转化酶抑制剂、尿酸转运蛋白阻断剂及抗氧化剂可以使上述情况得到改善。另一方面，Corry等[22]发现，尿酸刺激大鼠血管平滑肌细胞增殖以及血管紧张素Ⅱ的产生，该过程可以被丝裂原活化蛋白激酶抑制剂PD9859抑制。同时尿酸也可通过组织肾素-血管紧张素系统增加血管平滑肌细胞的氧化应激。此外，有报道称高尿酸血症大鼠肾素mRNA表达增加。总之，研究表明尿酸可能通过丝裂原活化蛋白激酶途径激活循环中肾素-血管紧张素系统而引起心血管疾病。临床上，血管紧张素受体拮抗剂氯沙坦具有降低尿酸的作用，并被证明能显著减少心房颤动的发生，氯沙坦联合降尿酸药物可能通过对RAAS的抑制作用进一步降低心房颤动发生的风险[23]。

2.2 氧化应激

黄嘌呤氧化还原酶是尿酸代谢的关键酶，同时也是活性氧族的重要来源。有报道表明黄嘌呤氧化还原酶在人体心房内超氧自由基生成中起关键作用[24]。心房颤动时左心房和左心耳内超氧自由基产生增多。NADPH氧化酶和黄嘌呤氧化还原酶活性的增加有利于左心耳超氧自由基的产生，超氧自由基及其活性代谢产物参与心房颤动发生的病理生理过程，如血栓形成、炎症和组织重构。犬心房起搏心房颤动致左室功能障碍动物模型研究表明：使用黄嘌呤氧化酶抑制剂——别嘌醇可以预防心房颤动的发生，其机制可能是通过抑制心房电与结构重构减少起搏心房颤动犬心房易损性[25]。使用别嘌醇治疗后，可显著降低高尿酸小鼠血尿酸水平，降低心脏组织中黄嘌呤氧化还原酶活性，同时抑制心肌细胞肥大、心肌氧化应激以及间质纤维化等。此外使用别嘌醇还可改善由于S6激酶生长信号通路激活所导致的心房舒张松弛功能障碍并通过抑制转化生长因子-β信号通路改善间质纤维化及抑制巨噬细胞的极化[26]。

2.3 细胞内尿酸蓄积引起心肌病理改变

大量的实验证据表明，细胞内较高浓度尿酸可通过激活特定途径导致不同类型细胞发生病理改变。尿酸转运蛋白对细胞内尿酸盐浓度的调节起关键作用，确定尿酸转运蛋白在何种类型细胞中的表达非常重要。尿酸转运蛋白不仅在肾小管上皮细胞中表达，而且在血管平滑肌细胞、内皮细胞、脂肪细胞以及胰岛β细胞都有表达，其中，人体近端肾小管尿酸转运蛋白在血清尿酸水平调节中发挥重要作用。小鼠心房肌细胞表达三种转运蛋白即URATv1、ABCG2和 MRP4，而人类胚胎干细胞来源的心肌细胞至少表达URATv1、ABCG2、MRP4及MCT9.55四种尿酸转运蛋白[27]。除心肌细胞，上述四种转运蛋白通常还在小鼠其他组织中表达，如脑、肠、胰腺、肝脏、骨骼肌和血管平滑肌细胞。表明该蛋白存在的普遍性和重要性，因此，未来高尿酸血症的治疗可通过干预尿酸转运蛋白活性而降低细胞内尿酸浓度。

尿酸转运蛋白的激活使尿酸在细胞内蓄积，并且与血管平滑肌细胞增殖中C反应蛋白的表达和NO产生受损有关，上述情况可能在使用尿酸转运蛋白抑制剂丙璜舒后得到改善。高尿酸血症与2型糖尿病关系密切，有研究报道尿酸可以激活核因子κB以及腺苷酸活化蛋白激酶和细胞外调节蛋白激酶信号通路，导致胰腺β细胞功能障碍[18,28]。使用尿酸转运蛋白抑制剂可以阻断该效应。Zhi等[29]报道，在体内和体外条件下，当细胞暴露于高尿酸时，心肌细胞由于氧化应激增加而出现胰岛素抵抗。

最近研究发现，尿酸转运蛋白的抑制对高尿酸血症患者心肌离子通道存在间接作用。使用乳腺癌耐药蛋白多药转运体抑制剂阻断尿酸外排转运蛋白ABCG2增加细胞内尿酸蓄积，胞内尿酸盐通过氧化应激和细胞外调节蛋白1/2通路的激活产生细胞损伤。尿酸可增加小鼠心房肌细胞Kv1.5通道蛋白表达，导致超快速延迟整流钾电流的增加从而引起心房动作电位缩短。使用苯溴马隆抑制尿酸转运蛋白，减少细胞内尿酸水平，从而抑制尿酸所增加的Kv1.5蛋白表达。使用抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸或NADPH氧化酶抑制剂夹竹桃麻素可以逆转尿酸介导Kv1.5通道的表达，表明该效应是由氧化应激产生的，细胞外调节蛋白1/2通路作为尿酸介导活性氧的部分下游信号通路[27]。

3 降尿酸药物对心房颤动的作用

高尿酸血症治疗主要使用秋水仙碱以及黄嘌呤氧化还原酶的竞争性抑制剂如别嘌呤醇。Singhal等发现秋水仙碱可使衰竭的心脏心房重构逆转以及抑制心房颤动的发生。虽然越来越多的证据表明嘌呤代谢在心房颤动发生中起一定作用；但是具体机制尚未明确。秋水仙碱对治疗痛风的作用机理也并未明确。另一方面，高血尿酸反映上调黄嘌呤氧化酶活性，导致活性氧的增加，最终可能会引发心脏组织损伤。尿酸转运蛋白作为细胞内尿酸浓度调节器在该过程发挥重要作用。氧化应激和炎症反应介导的心房重构为心房颤动发生提供条件，使用别嘌醇、夹竹桃麻素或者N-乙酰半胱氨酸减少氧化应激可能减少心房颤动发生。血管紧张素转化酶抑制剂——氯沙坦不仅可抑制人胚胎肾293细胞URAT1的活性，减少尿酸的重吸收，还可降低URAT1 mRNA的量。氯沙坦可能通过降低尿酸水平以及对RAAS的抑制作用进一步降低心房颤动发生的风险。

4 展望

综上，高尿酸血症作为心房颤动独立危险因素的研究较多、证据较充足，但关于降低心房颤动患者血清尿酸水平能否抑制心房颤动发生发展以及降低心房颤动发生率的研究尚需进一步开展。通过降低心房肌细胞内尿酸蓄积，抑制心房炎症反应和氧化应激，防治心房结构和电重构，减少心房颤动的发生。因此，尿酸转运蛋白作为治疗靶点可能成为降低心房颤动风险的另一种选择。

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