睾酮在前列腺癌诊疗中的意义

王 伟，刘 丹，陈 山

(首都医科大学附属北京同仁医院泌尿外科，北京 100730)

前列腺生长和功能的调控中，雄激素的作用不容忽视，雄激素与前列腺癌关系的研究从未间断[1]。传统的研究认为高水平的睾酮是前列腺癌的风险因素，但随着研究的不断深入，发现睾酮与前列腺癌的发病风险关系不明确。随着去势治疗在前列腺癌治疗中的广泛应用，提示睾酮在前列腺癌诊疗中的重要作用。多项研究表明基线睾酮水平与不同病程的前列腺癌预后有一定的相关性，且去势后的睾酮水平与前列腺癌患者的生存有关联[2-3]。

目前在临床实践中已逐渐开始对睾酮水平进行监测管理。本文将现阶段睾酮水平与前列腺癌诊疗的最佳研究证据进行汇总，为睾酮监测在前列腺癌诊疗中的全过程应用提供依据。

1 基线睾酮水平与前列腺癌预后的关系

关于睾酮水平与前列腺癌相关性的关键性研究是1941年HUGGINS和HODGES[4]发现的，睾酮水平与前列腺癌进展具有直接的相关性。经过70多年的研究，对于睾酮在前列腺癌发展中的作用仍尚不明了。目前诸多研究发现，基线睾酮水平与前列腺癌的预后有一定的关联。

1.1基线睾酮水平与局限性前列腺癌预后的关系基线睾酮水平与局限性前列腺癌的预后相关性存在争议。

部分研究认为基线睾酮水平高者预后差。KELLY等[5]发现仅有淋巴结阳性的前列腺癌患者经手术或内分泌治疗去势后，基线睾酮水平>500 ng/dL的患者5年生化复发率(73%)显著高于低基线睾酮水平的患者(57%)。

反对的学者认为基线睾酮水平低预后差。局限性前列腺癌患者经根除术治疗后，利用包括前列腺特异抗原(prostate specific antigen，PSA)水平、年龄、活检Gleason评分的多变量分析发现基线睾酮水平<11 nmol/L的患者治疗后的5年生化复发率更高，治疗前低水平的睾酮水平是生化复发的风险因素[6]。基线睾酮水平低于正常水平的患者，其生存率有降低的趋势[7]。

也有一些研究认为治疗前低水平的睾酮与预后的生化复发以及实际疾病进展不相关[8-10]。在一项对879例根治性前列腺癌切除术后患者的回顾性研究中，发现不同范围的基线睾酮水平与3年或5年的生化复发率无相关性(P=0.467)。因此，低睾酮水平不能作为预后生化复发的预测因子[11]。IMAMOTO等[12]也发现相同的结果，认为低水平的睾酮不能预测患者的生化复发。同样在对64例局限性前列腺癌的回顾性研究中也发现，治疗前睾酮水平<270 ng/dL的患者中有14.1%的患者是阳性手术切缘，而治疗前睾酮水平>270 ng/dL的患者中有9.3%的患者是阳性手术切缘，但是否与预后差有相关性还需要进一步大数据的验证[13]。

1.2基线睾酮水平与转移性前列腺癌、去势抵抗性前列腺癌(castrationresistantprostatecancerCRPC)预后的关系在一项针对62例转移性前列腺癌的前瞻性非随机的临床试验中，发现去势治疗后基线睾酮水平<15 ng/mL的患者进展为CRPC的概率比睾酮水平>15 ng/mL的患者更高，OR值为3.5[14]。RYAN等在评价阿比特龙联合强的松用药和单用强的松治疗mCRPC患者的预后生存情况时发现，纳入的患者中93%的基线睾酮水平<10 ng/dL，在这些患者中，>8.6 ng/dL的患者生存中位数是18.9个月，5.0～8.6 ng/dL的患者生存中位数是16.1个月，2.3～4.9 ng/dL的患者生存中位数是13.3个月，≤2.3 ng/dL的患者生存中位数是10.4个月，因此，在睾酮基线水平<10 ng/dL时，水平越高，经不同药物治疗后的患者总生存时间更长，说明基线睾酮水平与预后有显著的相关性[15]。

总之，低睾酮水平的男性人群中前列腺癌的发病率并不低。而且前列腺癌患者初诊时基线睾酮水平越低，常常提示预后较差。背后的原因可能是这类患者前列腺癌的发生发展更多依赖于非雄激素依赖的途径。

2 去势治疗后睾酮水平与前列腺癌预后的关系

对于前列腺癌的去势治疗，无论传统的手术治疗还是药物治疗，一个重要的评价指标都是治疗后患者的睾酮达到去势水平。目前的诸多研究发现，去势后的睾酮水平与患者预后明显相关。

2.1去势后睾酮水平与CRPC研究发现，去势治疗后睾酮水平越高，患者进展为CRPC的可能性越大。在对73例经药物去势治疗的非转移前列腺癌的研究中发现，去势后睾酮水平>32 ng/dL的患者平均无PSA进展生存期是88个月，<32 ng/dL的患者平均无PSA进展生存期是137个月，说明去势后睾酮水平越高患者无PSA进展生存时间越短，而且多元Cox回归分析显示，睾酮水平突破性增加(睾酮不能稳定维持在去势状态)是无PSA进展生存的危险因素(HR=2.8，P=0.008)[16]。在一项既有局限性前列腺癌患者(3/32)又有转移性前列腺癌患者(14/32)的研究中，患者经去势治疗9个月至1年后，睾酮水平<32 ng/dL的患者进展至CRPC的时间为33.1个月，显著好于那些睾酮水平在32～50 ng/dL的患者进展时间(12.5个月)(P=0.05)[17]。KLOTZ等[18]也发现非转移前列腺癌患者经持续内分泌治疗后第1年睾酮水平与进展为CRPC具有明显的相关性，当第1年睾酮水平>0.7 nmol/L时，患者进展为CRPC的危险性增高。

2.2去势后睾酮水平与前列腺癌存活的关系在对非转移性前列腺癌研究中发现，去势后睾酮水平显著影响患者生存率。73例大部分为局限性前列腺癌的患者经去雄激素治疗后，每6个月测定一次睾酮水平并连续监测3年以上。结果显示：第1次检测睾酮<20 ng/dL，未来突破50 ng/dL 的概率为11.4%；如果连续2次睾酮<20 ng/dL，概率则为5.7%；如果连续3次睾酮<20 ng/dL，概率则几乎为0，说明去势后睾酮水平<20 ng/dL的患者治疗效果更稳定[19]。

BERTAGLIA等[20]发现转移性和生化复发的前列腺癌患者经药物去势治疗后，睾酮水平<20 ng/dL能显著延长转移性患者的生存时间，但不能延长生化复发的患者的生存时间；日本学者对96例转移性前列腺癌患者行内分泌治疗后发现，睾酮水平越低，患者的总生存率越高[21]；能否在去势后能达到睾酮<20 ng/dL的水平成为预后的重要因素[22]。

CPRC的预后生存率与去势后睾酮的水平也有显著相关性。36例接受持续雄激素剥夺治疗(androgen-deprivation therapy，ADT)的mCRPC患者，去势后睾酮水平<0.5 ng/dL的患者中位生存时间为48.67个月，而去势后睾酮水平>0.5 ng/dL的患者中位生存时间仅为18.13个月，说明去势后睾酮水平越低生存时间越长，抑制睾酮水平是总生存率的一个重要因素[23]。

小结：对于那些接受了内分泌治疗的前列腺癌患者，睾酮水平降得越低越好，可以推迟进入CRPC的时间，进而延长生存。

3 前列腺癌诊疗中的睾酮监测

3.1去势后睾酮水平界值的定义前列腺癌治疗的去势水平定义为<50 ng/dL已有40余年，但因应用的双同位素衍生物稀释技术敏感性低，精确性有限。随着1995年高灵敏度的化学发光检测技术应用到临床，20 ng/dL被认为是更恰当的去势水平界值。OEFELEIN等[24]对接受了双侧睾丸切除的35例晚期前列腺癌患者进行33个月的中位睾酮水平监测，发现大多数患者去势后的睾酮水平中位数是15 ng/dL，因此认为去势后睾酮水平应定义为<20 ng/dL。BERTAGLIA 等[20]针对153例接受GnRHa3治疗6个月的前列腺癌患者进行研究，在治疗后第6、7个月以化学发光技术检测血清睾酮水平，结果发现，相比于睾酮>20 ng/dL，睾酮<20 ng/dL的死亡风险降低81%，疾病进展风险也有降低的趋势，而50 ng/dL与死亡风险和进展风险均不相关。因此，2016 年欧洲泌尿外科学会(European Association of Urology,EAU)指南明确推荐睾酮<20 ng/dL是更恰当的去势水平界值。常用的睾酮检测方法有快速自动放射免疫测定法和化学发光免疫测定，目前更先进的睾酮检测方法是液相色谱-质谱测定，为了实现更好的灵敏性、精确性及稳定性，推荐有条件的单位采用液相色谱-质谱法，且同一患者应在同一实验室检测[25]。

3.2睾酮水平监测节点管理2014中国前列腺诊疗指南指出，目前尚无规范化的睾酮监测方案，建议使用促黄体生成素释放激素(luteinizing hormone releasing hormones,LHRH)药物去势后1个月复查睾酮，6个月后复查睾酮可进一步明确药物去势有效性；若不能维持去势状态可换用其他LHRH药物或手术去势；血清PSA升高和(或)出现疾病进展症状时必须复查睾酮明确去势状态。2016 EAU前列腺癌指南指出，睾酮检测的时间点仍未明确定义，建议在去势后3个月或6个月后对睾酮水平进行监测来确定趋势水平的维持状况；如果去势失败，则需转换其他的激动剂或拮抗剂治疗，或考虑进行手术根除术；如果患者出现PSA升高和(或)临床进展时，必须复查血清中睾酮以确保去势水平。2012 美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)的前列腺癌指南定义<50 ng/dL是对血清睾酮的“充分抑制”，患者如果未达到足够的抑制，需考虑进行额外的激素治疗。

我们推荐睾酮的监测节点为：①ADT前检测基线睾酮；②ADT后1个月，测定睾酮确定去势治疗目标是否达到；③ADT后3个月，测定PSA的同时测定睾酮；④之后每6个月或需重新调整ADT时均需测定睾酮；⑤一旦PSA升高，需要测睾酮；⑥改变治疗方案时，需要测睾酮；⑦睾酮检测推荐在上午8时至10时进行[26]。

目前在睾酮的监测中仍存在一些问题，如去势治疗后大部分患者血清睾酮能达到≤30 ng/dL，但仍有13%～38%患者不能达到去势目标；在长期接受去势治疗过程中，有超过24%的患者出现睾酮水平增高(>50 ng/dL)。因此，在睾酮监测中出现上述情况，应密切关注患者疾病的进展情况，并结合PSA等检测指标对患者进行正确的诊断，并给予适当的治疗。

在前列腺癌的全程诊疗中，睾酮的基线水平以及去势后的水平与前列腺癌患者的预后关系密切。因此，规范睾酮水平的监测有益于指导前列腺癌的治疗方案，降低治疗失败的风险，并有效延长患者的生存时间。

致谢： 感谢益普生医学部马文玥女士在文献收集及文字编辑方面提供的大力协助。

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