喉癌早期肠内免疫营养支持的研究进展

顾春花, 徐金中

(1. 江苏省泰州市第二人民医院 普通外科, 江苏 泰州, 225500; 2. 解放军南京总医院 全军普通外科研究所 普通外科, 江苏 南京, 210002)

喉癌是一种好发于喉部的恶性肿瘤。恶性肿瘤患者中营养不良的发生率为40%～80%，而死亡率达20%，尤以头颈部及腹部恶性肿瘤常见[1]。肿瘤发展过程中常出现免疫抑制，免疫抑制虽不能直接反映为对肿瘤的攻击能力，但与肿瘤的发展与预后有一定的关系[2]。研究[3-4]表明，肠内免疫营养干预应用于恶性肿瘤患者，能促进蛋白质合成和酶的表达，激活免疫细胞，减少术后感染和并发症的发生，对肿瘤患者的生活质量及预后有着积极作用。

1 肠内免疫营养的定义

肠内免疫营养是在传统肠内营养基础上添加精氨酸、谷氨酰胺、多不饱和脂肪酸等成分的制剂，有助于调节机体免疫功能、增强抗氧化能力[5]。

2 免疫营养基质的作用机制

2.1 精氨酸

精氨酸可以有效促进细胞免疫功能提升[6]，抑制肿瘤细胞的多胺合成，提高荷瘤宿主的免疫功能，通过NO途径抑制肿瘤生长。研究显示外源性补充精氨酸可减少肿瘤的蛋白质合成并抑制肿瘤的生长，但同时，宿主的蛋白质代谢也会受到影响。柳欣欣等[7]认为，精氨酸是细胞生长、增殖所必需的多胺合成的前体，故补充精氨酸有可能通过增加多胺的产生促进肿瘤细胞的合成。精氨酸的代谢产物NO因其浓度不同，可产生不同的效应，所以临床应用时需要结合患者的病情进行补充，避免使用不当造成机体损害[8]。

2.2 谷氨酰胺

谷氨酰胺是细胞内含量最丰富的游离氨基酸，是组织特需的营养[9]，也是机体最重要的氮源物质，具有维持氮平衡的作用。谷氨酰胺是肠道上皮细胞、巨噬细胞、淋巴细胞和成纤维细胞的重要代谢底物，充足的谷氨酰胺对于维持机体肠黏膜屏障功能、促进淋巴细胞增殖分化、增强巨噬细胞吞噬能力、减少机体炎症反应至关重要[10]。细胞的生长需要谷氨酰胺，肿瘤细胞消耗的增加使血浆和肌肉中的谷氨酰胺浓度明显下降，从而使肠道和机体免疫系统防御功能下降，增加感染风险，还可能导致肿瘤细胞的扩散和转移。研究[11-12]表明，补充足够的外源性谷氨酰胺能阻碍自由基对肿瘤细胞增殖的介导作用，从而抑制肿瘤生长，有利于改善应激状态下的免疫应答。

2.3 多不饱和脂肪酸

近年来，欧米伽-3脂肪酸(ω-3PUFA)是研究的热点，ω-3PUFA可以影响细胞膜结构的完整性、稳定性和流动性，影响细胞运动、受体形成、受体与配体的结合，从而减少细胞因子的产生和释放，下调炎性因子，改善组织的血供和氧代谢[10]。研究[13]表明，ω-3PUFA有明确的抗肿瘤活性，在肿瘤的预防、发生中有着重要的抑制作用，可以改善患者的恶液质状况，具有潜在的肿瘤细胞毒作用，并且显示出良好的逆转肿瘤化疗多药耐药的作用。但一项病例对照研究发现，男性血液中长链ω-3PUFA浓度较高的人群，罹患前列腺癌的风险明显增加。因此，临床对ω-3PUFA的应用仍需更多的循证支持，进一步探讨ω-3PUFA在不同肿瘤细胞代谢中的作用机制，临床应用应选择适合人群、制定合理剂量和使用时间、控制使用浓度，以更好地发挥ω-3PUFA的作用[14]。

3 早期肠内免疫营养的循证支持

3.1 相关指南推荐

目前国际上许多营养学会基于循证学依据，制定了肿瘤免疫学营养指南，如2006年欧洲临床营养和代谢学会(ESPEN)指南将颈部肿瘤手术患者围手术期应用肠内免疫营养治疗作为A级推荐。基于临床研究证明含4种主要免疫营养素(谷氨酰胺、精氨酸、核酸和必须脂肪酸)的口服营养制剂应用于营养状况差的肿瘤手术患者(尤其是胃肠道手术和头颈部手术的患者)，能改善免疫学指标和临床预后[15]。

3.2 干预时机

肿瘤免疫营养治疗指南中指出，头颈部肿瘤手术患者可推荐围手术期应用免疫营养治疗[16]。喉癌患者术前多伴有营养不良，免疫功能受抑制，而免疫营养物质在使用至少5 d后才能发挥调控机体免疫状态的作用，因此治疗前就应该开始免疫营养支持，有利于免疫功能的恢复，调控炎症反应，应用的最佳时间为术前5～7 d、术后6 h[17-20]。

3.3 使用方法

喉癌患者由于肿瘤影响吞咽，造成进食困难，且手术导致术后一段时间不能正常经口进食，但患者胃肠功能良好，可鼻饲进行营养，因此肠内营养剂在喉癌患者应用中有着良好的前景[15]。可在术前5～7 d指导患者口服肠内免疫营养剂进行肠内营养[21]，即ONS。口服营养补充指南中推荐，ONS是胃肠功能正常的肿瘤患者接受肠内营养的首选途径(A)[22]。术后常规留置鼻胃管，晚期伴食管完全梗阻的患者，因内镜无法通过食管，可经腹胃切开途径放置经皮内镜下胃造口(PEG)管，为患者建立长期营养支持途径[23]。

4 早期肠内免疫营养的临床应用

精氨酸、谷氨酰胺、ω-3PUFA等免疫营养素的作用机制各不相同，从理论上讲，联合应用的效果应该优于单独使用，但是应注意合理组合，其剂量应达到最低治疗限量[24]。如目前根据肿瘤患者代谢特征所设计的肠内营养乳剂(瑞能)在临床得到广泛应用，其富含免疫增强剂精氨酸、ω-3PUFA和抗氧化维生素A、C、E等营养物质，能降低手术创伤所致的高代谢状态，改善肿瘤患者的免疫功能，有利于预后[25]。胡艳飞等[17]、王笑微等[19]在喉癌患者早期肠内营养支持的研究中，使用添加了精氨酸、谷氨酰胺、ω-3PUFA的肠内免疫营养制剂，提高了机体的免疫功能，纠正了营养不良状态，降低了术后并发症的发生，提高了喉癌患者的生存质量。闰秋菊[26]在肠内营养对口腔头颈部恶性肿瘤患者术后营养状态及免疫功能的改善效果分析的研究中也发现，强化精氨酸的肠内营养应用于口腔头颈部恶性肿瘤术后的患者能够有效改善营养状况，提高机体免疫力。亦有研究[27]发现，强化精氨酸和/或核酸苷、ω-3PUFA的肠内营养可以减少口腔癌和喉癌患者术后切口感染和全身感染的发生。早期肠内免疫营养干预对喉癌患者的支持治疗有着重要意义，但目前针对喉癌患者免疫营养制剂的研究较少，还有待进一步深入研究。

5 小结

肠内免疫营养是现代外科发展的领域，喉癌患者围手术期开始应用肠内免疫营养，在提高肿瘤治疗的效果、改善患者术后并发症、减少住院天数等方面的效果是肯定的。不同的免疫营养物质的配比可能会产生不同影响，治疗方法的经济学效应越来越受到临床的重视，因此，肠内免疫营养物质的联合应用及配比，更多含免疫配方的制剂的研发，以及其经济效用仍值得研究和探讨。

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