TURBT术后沙培林膀胱灌注治疗高危非肌层浸润性膀胱癌疗效观察

李凯 熊涛 张楚龙 黄顺坛 孙刚

膀胱肿瘤是我国泌尿外科临床最常见的肿瘤之一，而非肌层浸润性膀胱癌(non-muscle-invasive bladder cancer, NMIBC)即表浅性膀胱癌占初发膀胱肿瘤的70%[1]。中华医学会泌尿外科学分会(CUA)2014版膀胱癌诊断治疗指南指出，高危NMIBC是指有以下任何一项：T1期、G3或多发、复发和直径>3 cm的Ta低级别(G1～2)肿瘤，术后复发率高达70%，多数需要接受膀胱部分或全切术，影响患者生活质量[1]。我院从2015年1月至2017年4月收治NMIBC患者共79例，其中符合高危NMIBC患者31例，采取等离子经尿道膀胱肿瘤电切术(transurethral resection of bladder tumor, TURBT)治疗后，使用沙培林灌注膀胱，取得良好效果，现分析报告如下。

对象与方法

一、一般资料

本组31例患者，其中男22例，女9例。年龄24～85岁，平均年龄68岁，临床症状多表现为血尿、尿急、尿痛、排尿困难等。术前经彩超、CT平扫、膀胱镜检加活检等检查确诊。肿瘤多发21例(5个以上)，>3 cm 1例，其中合并前列腺增生6例。Tis 6例，Ta7例，T118例。灌注前行青霉素皮试均为阴性。

二、治疗方法

在腰硬麻醉下，取截石位，采用Olympus等离子电切镜经尿道直视下进入尿道，观察后尿道及膀胱情况，了解膀胱肿瘤的位置、大小、数量及与输尿管开口的关系，采用电切180 W、电凝80 W，采用0.9%生理盐水介质连续灌洗，距离肿瘤蒂部边缘1～2 cm电灼，距离0.5～1 cm处切除肿瘤，深达肌层，并电凝止血，退镜，留置F20-22的三腔气囊导尿管，是否需要生理盐水冲洗膀胱视出血情况而定，必要时采用。术后均做病理组织学检查，结果：Ta～1G1～211例，T1G314例，Tis 6例。

膀胱肿瘤电切术后，留置尿管，采取即刻灌注法：0.9%生理盐水40 ml+沙培林5 KE行膀胱灌注，夹闭尿管，药物保留0.5～1 h排出。术后1周后开始，用0.9%生理盐水40 ml+沙培林5 KE行膀胱灌注，仰卧、俯卧、两侧卧，每15 min变换1次体位，保留2 h，接着每周1次，共8次；后再改为每月1次，共10次，连续1年。

三、疗效随访

病例随访时间6～18个月，平均11.5个月。所有患者以膀胱镜检为主要随访手段，在术后3个月进行第1次膀胱镜检查，若发现异常，再行病理活检、CT平扫；所有患者术后第1年每3个月随访1次，第2年每半年随访1次；观察治疗全过程是否发生局部和全身不良反应；随访时同时复查患者血常规和尿常规、肝肾功能，每半年1次。记录随访期内的复发率、进展率、生存率等情况。

四、统计学方法

采用SPSS 11.0统计软件进行统计学处理。

结 果

所有患者手术顺利，手术时间为(35.25±3.40)min，无输尿管开口损伤，无膀胱穿孔。随访6～18个月，中位时间12.7个月。随访期间有3例复发，复发率为9.7%，出现在术后7～18个月内，行再次TURBT后继续灌注沙培林治疗，随访期内未见再复发，病理组织学检查同术前：2例为T1G3、1例为T1G2，未发现进展(肿瘤肌层浸润)。

膀胱灌注后，9例患者出现轻度膀胱刺激征，占29.0%，4例服用托特罗定对症处理后缓解，其余患者均在0.5～1 d自行缓解；所有患者未出现肝功能、肾功能异常，无尿道狭窄，无中途停止灌注治疗的病例。

讨 论

膀胱肿瘤是泌尿系最常见肿瘤，对于NMIBC临床上多采取TURBT术，目前采用的等离子电切设备具有更高的安全性。我们的体会是：由于膀胱肿瘤具有多中心、易复发的特点，除了按规范切除肉眼见到的突出肿瘤(到肌层)外，对肿瘤周围1～2 cm 范围内黏膜应予以电灼，对于黏膜颜色异常部位(肉眼所见不同于周围正常黏膜颜色，如天鹅绒样红色斑点即可疑原位癌病变)也应予以电灼处理。

对于膀胱肿瘤的治疗，虽有手术方法予以肿瘤切除，但其易复发，而术后药物膀胱灌注治疗是目前膀胱肿瘤术后预防复发的常用手段之一。代表性的化疗药物有吡柔比星、阿霉素、丝裂霉素等，但都存在较高的细胞毒性和刺激性，不良反应多(膀胱刺激征、膀胱挛缩、血尿、化学性膀胱炎等)，原因是在通过促进DNA的聚集和阻断复制、转录、翻译等治疗过程中，既杀伤了不典型细胞，也损伤了正常的尿路上皮细胞，盲目性显而易见[2]。而应用BCG灌注膀胱的疗效，除了药物本身因素外，还取决于宿主的免疫状态、肿瘤的分期及大小、给药途径、剂量、负反应及并发症的发生率等诸多因素[3]，其毒副作用大，包括诱发血尿、肺部感染和肝肉芽肿等致命并发症。沙培林作为BCG之后出现的生物免疫调节剂，可以直接杀伤肿瘤细胞，也可以激活机体和(或)局部免疫细胞识别和杀伤异性细胞，对正常细胞无损伤，具有一定选择性[4-5]。

沙培林(注射用A群溶血性链球菌OK-432)是由A群溶血性链球菌经加热及青霉素灭活处理得到的低毒变异株(Su株)，其链球菌致病性被彻底灭活，仅保留了抗癌的活性。目前研究认为沙培林可通过以下机制发挥抗肿瘤作用：①调动体内细胞免疫系统，能活化NK细胞、巨噬细胞、LAK细胞、细胞毒T淋巴细胞等参与杀灭肿瘤细胞；②提高NK细胞、巨噬细胞等杀伤细胞对肿瘤靶细胞作用的敏感性；③增加细胞免疫系统与膀胱肿瘤细胞的结合能力，从而提高抗肿瘤效果；④刺激机体免疫系统产生多种细胞因子，参与抗肿瘤作用[6]。在OK-432和BCG之间进行比较后发现，无论在激活NK细胞，还是在诱导IL-2、TNF、INF等的分泌上，OK-432的作用均明显强于BCG[7]。

沙培林灌注膀胱治疗高危NMIBC时，可出现轻微膀胱刺激征，但发生率和发生程度明显低于和轻于BCG。本组31例患者经沙培林膀胱灌注后，9例出现轻度尿频、尿急、尿道刺痛和灼热感，均在对症处理或未处理下0.5～1 d后自行缓解；所有患者未出现肝功能、肾功能异常，无尿道狭窄，也没有病例中途停止灌注治疗。特别需要指出的是：沙培林制备来源为A群溶血性链球菌，而非结核杆菌，这从根本上规避了BCG治疗可能带来的结核感染风险。本组病例中未见其他严重不良反应的发生。

高危NMIBC对生物免疫调节剂的治疗被证实是非常敏感、有效的，在对高危NMIBC的治疗、术后残留癌的治疗以及预防膀胱癌的复发，甚至在治疗晚期膀胱癌方面，其疗效都得到了肯定[8]。我们对31例高危NMIBC进行等离子TURBT后采取沙培林灌注治疗(包括术后即刻灌注和后续定期灌注)预防复发，取得了满意的疗效，随访6～18个月有效率为90.3%，未出现明显严重的局部和全身不良反应。我们采取生理盐水40 ml+沙培林5 KE灌注膀胱，强调手术后即刻灌注1次(膀胱内停留0.5～1 h)。

因此，对于高危NMIBC，采用电切手术后灌注沙培林治疗的方法，在降低复发率和肿瘤进展率、提高患者生活质量方面，较化疗药物治疗效果更佳，不良反应更小，值得推荐。随着对肿瘤免疫研究和认识的不断深入，对膀胱肿瘤的免疫治疗手段将被更有效、更广泛的利用[8]。当然，高危NMIBC术后的治疗，包括联合化疗和生物免疫治疗方面都在进一步探索之中，而且远期疗效尚待进一步观察。

[1] Sylvester RJ. Natural history, recurrence, and progression in superficial bladder cancer[J]. Scientific World Journal,2006,6:2617-2625.

[2] 曲知专. 沙培林、吡柔比星、丝裂霉素单独膀胱灌注预防表浅膀胱癌术后复发的疗效及副作用比较[D]. 广州:暨南大学,2014.

[3] 杨军,肖亚军,鞠文,等. 沙培林联合羟基喜树碱膀胱灌注与单独灌注预防膀胱癌术后复发疗效对比观察[J]. 临床泌尿外科杂志,2009,24(2):127-129.

[4] Tian YF, Tang K, Guan W, et al. OK-432 Suppresses Proliferation and Metastasis by Tumor Associated Macrophages in Bladder Cancer[J]. Asian Pac J Cancer Prev,2015,16(11):4537-4542.

[5] Donin NM, Lenis AT, Holden S, et al. Immunotherapy in the Treatment of Urothelial Carcinoma[J]. J Urol,2017,197(1):14-22.

[6] Yamaguchi Y, Miyahara E, Ohshita A, et al. Locoregional immunotherapy of malignant effusion from colorectal cancer using the streptococcal preparation OK-432 plus interleukin-2 induction of autologous tumor-reactive CD4+Th1 killer lymphocytes[J]. Br J Cancer,2003,89(10):1876-1884.

[7] Nakayama F, Iwagaki H, Gouchi A, et al. Effect of streptococcal lyzate OK-432 on peripheral blood mononuclear cells in gastric cancer patients[J]. J Med,1998,29(3-4):199-215.

[8] 孙齐,陈忠. 沙培林在非肌层浸润性膀胱肿瘤患者术后治疗的应用[J]. 现代泌尿生殖肿瘤杂志,2013,5(3):182-185.