中老年男性非前列腺癌住院患者血清PSA及其相关指标的特点分析

朱旋 张忠民 胡少炜 曾令启 高文喜

目前，血清前列腺特异性抗原(prostate specific antigen, PSA)、游离和总前列腺特异性抗原比值(F/T)、前列腺特异性抗原密度(PSA density, PSAD)以及新的(F/T)/PSAD等指标仍是公认的筛查前列腺癌(prostate cancer, PCa)的主要指标。但在临床工作中，由于其敏感性和特异性的差异，这些指标的截点值选取仍存在争议。为此，本研究对369例住院治疗的中老年男性(非PCa)患者PSA等指标的年龄特异性分布情况进行回顾性分析，并研究其与年龄(或前列腺体积)变化的关系，旨在为提高PCa筛查的敏感性和特异性提供指导依据。

对象与方法

一、一般资料

选取我院2015年1月至2017年12月期间收治的男性(非PCa)患者369例，主要患有上尿路结石、肾囊肿或前列腺增生等疾病。临床症状主要表现为腰痛、尿频、夜尿增多或排尿费力等。均为初次检测PSA值。按年龄将其分成4组，其中50～59岁患者86例；60～69岁患者130例；70～79岁患者80例；80～89岁患者有73例，90岁以上1例，合并入80岁以上年龄段组。

排除标准：①既往有前列腺手术、PCa及服用5-α 还原酶抑制剂病史者；②合并膀胱肿瘤、急性尿潴留、急性前列腺炎、留置导尿管者；③PSA检测前3 d 内有射精、饮酒，或1周内行经直肠B超、直肠指检、前列腺按摩、经尿道侵袭性操作(如膀胱镜检查)、灌肠等操作，或1个月内曾行前列腺穿刺活检者[1]；④经尿道前列腺电切术后组织病理学检查怀疑前列腺肿瘤(PCa、前列腺偶发癌)者；⑤对直肠指诊发现硬节、B超发现前列腺低回声结节、总PSA(tPSA)>4.0 ng/ml或tPSA<4.0 ng/ml而F/T<0.16，行MRI增强检查怀疑PCa者，或行前列腺穿刺活检为非良性病变者；⑥感染性疾病、高热或其他非泌尿系统肿瘤者。

对本组患者中行前列腺穿刺活检为良性病变的11例患者进行了随访，其中最长的随访时间是2年3个月，均未出现PCa的证据。

二、血清tPSA、游离PSA(fPSA)、PSAD及(F/T)/PSAD 的测定

采用直接化学发光微粒子免疫分析法，试剂盒为德国西门子ADVIA Centaur +Q PSA，检测仪器为ADVIA Centaur XP全自动免疫分析系统。采集患者入院次日清晨空腹静脉血，分离血清进行测定。前列腺体积(ml)=0.52×(前后径cm×左右径cm×上下径cm)。由经直肠前列腺B超测得患者前列腺的三径。PSAD=tPSA/前列腺体积。(F/T)/PSAD=(fPSA/tPSA)/PSAD。

三、分析指标

分析不同年龄段住院男性(非PCa)患者的年龄特异性tPSA、fPSA、F/T、前列腺体积、PSAD及(F/T)/PSAD值；分析不同年龄段住院男性(非PCa)患者以及本组全部患者tPSA与年龄、前列腺体积的关系；分析本组全部患者F/T、PSAD和(F/T)/PSAD与年龄的关系。

四、统计学方法

采用SPSS for Windows 24统计学软件包进行分析处理。计量资料用均数±标准差表示。变量间的相关分析采用Pearson相关分析。所有统计分析以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

不同年龄段住院男性(非PCa)患者的血清tPSA、fPSA、F/T、前列腺体积、PSAD及(F/T)/PSAD的均值及标准差如表1所示。

表1 不同年龄段住院男性(非PCa)患者血清tPSA、fPSA、F/T、前列腺体积、PSAD、(F/T)/PSAD的均值及标准差

在4个不同的年龄段内，住院男性(非PCa)患者的血清tPSA值与年龄均无相关性(P均>0.05)，而与患者的前列腺体积均呈正相关，且差异有统计学意义(P均<0.05)(表2)；而在总样本中，血清tPSA与患者的年龄、前列腺体积之间均呈显著正相关性(r分别为0.328、0.695，P均<0.001)(表2)。

在总样本中，F/T与患者年龄呈负相关性(r=-0.144，P<0.05)；PSAD与患者年龄呈正相关性(r=0.170，P<0.01)；(F/T)/PSAD与患者年龄呈负相关性(r=-0.199，P<0.001)(表3)。

表2 不同年龄段住院男性(非PCa)患者tPSA与患者年龄、前列腺体积的相关性

表3 F/T、PSAD、(F/T)/PSAD与患者年龄的相关性

讨 论

PCa在欧美国家及我国已成为泌尿外科的常见病[2]。血清tPSA仍是目前公认的临床早期筛查PCa最有意义的瘤标，截点值为4.0 ng/ml。一般认为能将某一指标的敏感性和特异性之和达到最大时的值即为该指标的诊断截点。由于血清tPSA受年龄、前列腺体积和直肠指检、前列腺活检、膀胱镜等多种因素影响，其截点值的设定仍有争议[3]。为提高早期PCa检测的敏感性与特异性，学者们不断提出关于PSA的新概念和检测指标，以减少不必要的前列腺穿刺活检，同时又不漏掉应该接受活检的患者。

由于tPSA水平随着年龄的增长而升高，Oesterling等[4]首先提出年龄特异性PSA的概念，建立不同年龄段(年龄特异性)的男性tPSA分布，进而确定相应的年龄特异性PSA截点，可明显提高PSA诊断PCa的特异性及敏感性。我们观察到本组患者(非PCa)的tPSA与患者的年龄、前列腺体积均呈显著正相关性，与以往文献报道相符[5]，再次说明年龄特异性tPSA的重要性。而且，在4个不同的年龄段内，患者的tPSA与其年龄均无相关性(P均>0.05)，但与其前列腺体积均呈正相关(P均<0.05)，提示与年龄相比，tPSA受前列腺体积的影响更大，同时说明男性PSA随年龄增高的基础在于其前列腺体积随年龄的增长而增大，进而导致PSA分泌的增多。

为矫正tPSA随年龄增长而升高的不足，人们进一步提出F/T、PSAD和(F/T)/PSAD等指标。因此，理论上这些指标受年龄(或前列腺体积)的影响越小，其鉴别PCa的敏感性与特异性将越高。目前文献报道的F/T截点值各不相同，由0.12～0.25不等，通常设为0.16[6]。我们观察到本组患者(非PCa)的F/T与患者年龄呈负相关性(r=-0.144，P<0.05)，与以往文献报道相一致[5]，而F/T越低，发生PCa的可能性越大。Benson等[7]于1992年提出PSAD的概念用以校正前列腺体积对tPSA的影响，即单位体积前列腺组织所对应的血清tPSA水平，截点值一般设为0.15[8]，能显著提高对PCa的鉴别诊断能力。PSAD与年龄的关系，文献报道并不一致[9-10]。我们观察到PSAD也与患者的年龄呈正相关性(r=0.170，P<0.01)，说明PSAD这一指标仍有局限性，并不能完全消除前列腺体积增长(或年龄)对PSA的影响，而PSAD越高，发生PCa的可能性越大。Veneziano等[11]于2005年提出了一个新参数(F/T)/PSAD，认为它能够显著提高PSA对PCa的诊断效能，截点值一般设为1.5，(F/T)/PSAD 水平越低，发生PCa的可能性越大。国内学者[12]也认为：在PSA灰区内对于PCa的诊断，(F/T)/PSAD 在高敏感性的前提下可以提供比F/T和PSAD更好的特异性。在本研究中我们观察到(F/T)/PSAD与患者的年龄呈负相关性(r=-0.199，P<0.001)。

以上研究表明，F/T、PSAD和(F/T)/PSAD等指标均与年龄有相关性，提示这些指标并不能完全消除年龄增长对PSA的影响，即年龄越大，用这些指标鉴别PCa的特异性将越差。若以目前常用的F/T、PSAD和(F/T)/PSAD截点作为筛查PCa的标准，则本组中分别有30例F/T≤0.16、3例PSAD≥0.15或9例(F/T)/PSAD≤1.5的患者将怀疑为PCa，各指标的特异性差异很大，对临床筛查工作造成困难。最近美国泌尿外科学会(AUA)指南推荐[13]：不再规定某一特定的截点值作为前列腺穿刺活检的指征，而应综合考虑患者年龄、tPSA、F/T和PSAD等因素，来进行个体化的评估。这些均说明建立年龄特异性F/T、PSAD和(F/T)/PSAD的重要性。

另外，由于PSA检查最大的意义在于早期发现PCa(尤其当直肠指诊、前列腺B超及MRI检查均为阴性时)，并行根治性PCa切除术，而2014版《中国泌尿外科疾病诊断治疗指南》[14]中不建议在≥70岁(或者预期寿命少于10～15年)的患者中进行穿刺或根治性PCa切除术，因此建议在建立相关指标年龄特异性分布的基础上，对年龄<70岁的患者，F/T、PSAD和(F/T)/PSAD等指标的年龄特异性截点值应适当偏向提高其敏感性，以便提高可行手术治疗的早期PCa的检出率；而对年龄≥70岁的患者，相关指标的年龄特异性截点值则应适当偏向提高其特异性，以便减少不必要的前列腺穿刺活检数。

本研究的局限性在于：为非前瞻性研究；病例数有限；且受访者不是来自于自然人群(基于社区或门诊体检的人群)，而是单一医院的住院患者。虽然在住院人群中可以最大程度地排除对tPSA检测的各种干扰因素，但不能完全代表正常的非PCa人群。因此，为优化tPSA、F/T、PSAD以及(F/T)/PSAD等作为探测PCa的理想参数，需进一步扩大样本量，最好在自然人群中开展大型的、前瞻性的、多中心的研究，建立我国非PCa人群的tPSA、F/T、PSAD以及(F/T)/PSAD的年龄特异性分布，以便确定其各自的年龄特异性截点值来提高筛查PCa的敏感性和特异性。而如何在自然人群的大样本研究中排除对tPSA检测的各种干扰因素是保证数据质量的关键。

[1] 陈善闻,沈周俊. PSA应用的注意事项[J]. 国外医学泌尿系统分册,2004,24(2):190-194.

[2] 韩苏军,张思维,陈万青,等. 中国前列腺癌发病现状和流行趋势分析[J]. 临床肿瘤学杂志,2013,18(4):330-334.

[3] Mottet N, Bellmunt J, Bolla M, et al. EAU-ESTRO-SIOG Guidelines on Prostate Cancer. Part 1: Screening, Diagnosis, and Local Treatment with Curative Intent[J]. Eur Urol,2017,71(4):618-629.

[4] Oesterling JE, Kumamoto Y, Tsukamoto T, et al. Serum prostate-specific antigen in a community-based population of healthy Japanese men: lower values than for similarly aged white men[J]. Br J Urol,1995,75(3):347-353.

[5] 周利群,陈为民,那彦群,等. 良性前列腺增生患者血清PSA与年龄变化的关系[J]. 中华泌尿外科杂志,2002,23(5):293-295.

[6] Heidenreich A, Bellmunt J, Bolla M, et al. EAU guidelines on prostate cancer. Part 1: screening, diagnosis, and treatment of clinically localised disease[J]. Eur Urol,2011,59(1):61-71.

[7] Benson MC, Whang IS, Pantuck A, et al. Prostate specific antigen density: a means of distinguishing benign prostatic hypertrophy and prostate cancer[J]. J Urol,1992,147(3 Pt 2):815-816.

[8] Jue JS, Barboza MP, Prakash NS, et al. Re-examining Prostate-specific Antigen (PSA) Density: Defining the Optimal PSA Range and Patients for Using PSA Density to Predict Prostate Cancer Using Extended Template Biopsy[J]. Urology,2017,105:123-128.

[9] 徐晓峰,贺大林,王明珠,等. 手术治疗的良性前列腺增生患者年龄与血清PSA、PSAD的关系分析[J]. 现代泌尿外科杂志,2009,14(6):455-457.

[10] 谢赣生,黄玉华,严春寅,等. 22 055名中老年男性前列腺特异性抗原及相关参数的年龄特异性分析[J]. 中华泌尿外科杂志,2013,34(8):613-617.

[11] Veneziano S, Pavlica P, Compagnone G, et al. Usefulness of the (F/T)/PSA density ratio to detect prostate cancer[J]. Urol Int,2005,74(1):13-18.

[12] 韩刚,高江平,陈宇东,等. 综合评价新参数(F/T)/PSAD对PSA灰区前列腺癌的诊断价值[J]. 中华泌尿外科杂志,2013,34(7):514-517.

[13] Greene KL, Albertsen PC, Babaian RJ, et al. Prostate specific antigen best practice statement: 2009 update[J]. J Urol,2013,189(1 Suppl):S2-S11.

[14] 那彦群,叶章群,孙颖浩,等. 中国泌尿外科疾病诊断治疗指南[M]. 北京:人民卫生出版社,2014:64.