肿瘤耐药机制研究进展

孙越鹏，杨季，苏杏丽，耿磊，李长福

（天津生物工程职业技术学院，天津 300000）

1 经典耐药机制

1.1 P-糖蛋白 P-糖蛋白于1976年发现，其属于MDR基因家族中国的一员，在其中编码为P-gp，其主要优点是没有亲水性，众多的肿瘤治疗药物不存在疏水性，因此，在长期的使用的过程中，药物的排出增多，而吸收量逐渐减少，抗药性逐渐增强[1]。而P-糖蛋由于其特殊的结构和分子量。其包含了多达1,280个氨基酸，其内部结构也极为复杂，因此，P-糖蛋白较为稳定，多个跨膜结构共同建立了具有疏水性且柔韧性较好的网状空间，这样就像一个药物漏斗一样，可使药物不流失，加强药物的吸收。根据对其分析发现，P-糖蛋白还具有ATP酶活性，它可以将与ATP结合的产物水解，水解后产生的能量可产生转运底物的功能，并将其运输到细胞外，细胞内的药物浓度降低，因此，作用在靶细胞核上的药物浓度也会随之降低，这时就会产生多药耐药性，在生活中，抗肿瘤药物众多，如植物碱、紫杉烷等都是效果理想的抗肿瘤药物，但是大多数种类抗肿瘤药物存在较为明显的P-糖蛋白高表达[2]。因此，容易使得这些药物的治疗效果逐渐降低，至消失，经过大量数据表明，当P-糖蛋白高表达时，肿瘤预后不良便会随后体现出来，所以，可以将P-糖蛋白的表达程度作为预后的评价指标。但是，就此结论，并不能将P-糖蛋白（P-gp）判定为异常蛋白，在人体的组织中，肾、空肠、肝、胎盘及脑部毛细血管内皮细胞中，P-gp都具有高水平的表达，是因为P-gp能够保证人体在摄入食物时，食物中的毒性成分不留于人体内，将毒素通过外分泌的方式输入到人体的排泄系统。同时，并不是所有肿瘤中P-gp的表达水平都是一致的或者相差不大，肿瘤的来源不同，表达水平也会不同。具有神经内分泌特征的非小细胞癌症的P-gp表达水平较高，比如：较为常见的有肾上腺癌、胰腺癌、结肠癌、肝细胞癌等，他们都有共同的特点：原发耐药，临床上在治疗时效果不佳。像乳腺癌、卵巢癌等就属于P-gp中度表达的肿瘤，其具有刚开始治疗效果明显或者效果较好，但是随着治疗的推移，P-gp的表达水平呈现出增长的趋势，像儿童急性淋巴细胞性白血病就会出现显著增高的现象，最终表现出多药耐药性。还有一些P-gp低表达的肿瘤，如非小细胞癌、食道癌、胃癌等，都不容易检测出，因此在临床上不能用P-gp的表达水平为标准来检测。虽然此类肿瘤的P-gp表达水平非常低，治疗时，经常效果较好，但是仍然存在产生MDR的风险，在治疗时需要相当注意。

1.2 多药耐药相关蛋白（MRP） 多药耐药相关蛋白时一种多药耐药性的转运蛋白，MRP主要位于细胞膜，在细胞质和高尔基体中也会分布，其作用与P-gp多有相似之处，但是，二者还是存在差异。MRP不能直接运转治疗药物，其需要转运泵——谷胱甘肽的参与，其产物结合ATP将药物排出，细胞内的药物浓度降低，还能使细胞之内的药物集中分布在核周囊泡，呈房室分布。不能进入细胞核内起到相应的作用，久而久之产生肿瘤耐药。对一个正常人而言，MRP除了在支气管上皮、心肌和巨噬三个部位的细胞呈现高水平表达外，在其余的部位均体现为低水平表达，细胞内物质的运转需要MRP参与。而在肿瘤细胞中，MRP的表达水平则高低不一。如非小细胞肺癌、急性髓性白血病偶尔呈现出高表达，对于慢性淋巴细胞白血病则一般都会呈现出高表达，而在乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤等肿瘤细胞中表现为低表达[3]。在检测时需要药物进行筛选，才能检测出，且一般检测出的位置多位于细胞膜上。

2 非经典耐药机制

非经典耐药机制包括凋亡途径异常、拓扑异构酶、蛋白激酶C和PI3K/AKT，凋亡途径异常又包含了P53和Bcl-2一族。化学药物治疗中，大多数是通过诱导肿瘤细胞快速凋亡同时抑制肿瘤细胞的扩散而起到治疗的作用，因此，药物诱导是建立在细胞要经过完整的生长过程，最后使其凋亡，但是如果在此过程中肿瘤细胞出现生长异常或者凋亡机制增强，则非常容易产生药物的耐药性。常见的P53可以抑制癌基因，P53可以诱导癌细胞快速凋亡，同时也可以抑制癌细胞的增值，但是在长期的观察中发现，一旦P53发生变异，则很容易失去诱导肿瘤细胞凋亡的作用，不再具有抑癌基因的作用，相反还能使肿瘤细胞的耐药性增强，治疗效果就会下降甚至丧失，同时，变异的p53可能会作用于多药耐药性启动子，使其激活，使肿瘤细胞产生耐药。其余多种非经典耐药机制的产生过程都较为复杂且产生机制途径较多，因此，在临床上，多种化学治疗效果都不理想。

3 结语

综上所述，肿瘤疾病在治疗过程中治疗效果不理想，肿瘤耐药是直接原因，有经典耐药和非经典耐药，P-糖蛋白、多药耐药相关蛋白都属于经典耐药机制，而非经典耐药机制形成的原因众多且复杂，设计的产生因素较多，因此，在研究肿瘤耐药机制时，需要从多途径、多环节、多层次及靶点上着手进行，只有从根本上研究清楚肿瘤细胞的耐药机制，才能逆转当下肿瘤治疗效果差的局面。