马方综合征与阻塞性睡眠呼吸暂停相关性研究进展

蔡 彤 习 昕 王捷宠 沈经伦 司 维

马方综合征是一种常染色体显性遗传性结缔组织病，其发病率约为1/30 005 000[1]。临床表现累及全身多个系统，包括眼、心血管、肺、皮肤、中枢神经系统和骨骼系统等[2]。主动脉根部扩张和破裂是马方综合征最危险的并发症[3]。在未经治疗的患者中，主动脉并发症可能使得马方综合征患者的预期寿命缩短三分之一[4-5]。阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructive sleep apnea,OSA)是一种常见的睡眠疾病。目前已知，无论在儿童还是成人中，OSA均与多种心血管疾病(如主动脉疾病，心律失常及心力衰竭等)的发生发展过程存在密切联系[6-8]。且研究发现，OSA在马方综合征患者中的比例明显升高，且合并OSA可能影响马方综合征患者的预后[9]。然而，OSA与马方综合征之间的相关性仍未得到临床的重视。为此，本文针对马方综合征引起OSA的可能机制、OSA对马方综合征的影响及治疗进展等进行综述。

1.马方综合征患者中阻塞性睡眠呼吸暂停的患病率更高且更严重

多项研究发现马方综合征患者中OSA的患病率明显高于正常人群。这一发现最先由Cistulli和Sullivan报道。作者比较了25例马方综合征患者以及12例年龄、身高、体质量相匹配的对照者。多导睡眠监测显示，64%的马方综合征患者睡眠呼吸暂停低通气指数(apnea-hypopnea index，AHI)>5次/h，其平均AHI为(20±3)次/h。而对照组中AHI>5次/h的比例仅为8.3%，平均AHI为(2±1)次/h[10]。

Kohler等[9]对61例马方综合征患者和26例健康对照进行比较也发现，马方综合征患者中AHI水平超过5次/h的比例更高，两组分别为32.8%(马方综合症)和11.5%(对照组)。两组中AHI>15次/h的比例分别为18.0%(马方综合征)和0(对照组)。

2.马方综合征并发阻塞性睡眠呼吸暂停的机制

(1)颅面部异常 对马方综合征患者的头部测量结果显示，其颅面部异常包括：①下颌平面到舌骨距离(distance from the mandibular plane to the hyoid bone, MP-H)增加；②后气道空间(posterior airway space, PAS)减少；③前面高(total anterior face height, TAFH)、前上面高(upper anterior face height, UAFH)、前下面高(upper posterior face height, UPFH)增加；④上颌骨狭窄；⑤SNB角(angle from the sella to the nasion to the supramentale point，蝶鞍中心、鼻根点及下齿槽突点所构成的角，反映下颌相对于颅部的位置关系减小[11]。

上述异常结构的形成与儿童时期慢性上气道阻塞有关。Cistulli等[11-12]研究发现，大部分马方综合征患者具有鼻气道高阻力，这可能是马方综合征患者存在上颌狭窄所致。而马方综合征患者鼻气道高阻力导致的慢性鼻塞及其引起的经口呼吸可影响儿童时期颅面部骨骼和软组织的生长发育，从而导致更多的颅面部畸形。而这些颅面部异常正是马方综合征患者合并OSA的重要病理生理基础。

研究发现，马方综合征患者的多种颅面部结构异常与OSA密切相关。Cistulli等[11]研究了马方综合征患者颅面结构异常与OSA的相关机制。结果发现15例马方综合征患者MP-H平均值为20.3 mm，远大于正常值12.0 mm。MP-H增加提示患者更容易发生舌根后坠，这正是OSA形成的重要原因。作者还发现，合并OSA的马方综合征患者常存在PAS减少现象，并推测PAS减少很可能是马方综合征患者具有OSA高患病率的原因之一。此外，他们通过单变量分析发现TAFH、UAFH、UPFH和AHI之间具有显著正相关性。

另一项研究，对马方综合征患者上颌弓的形态进行了评估，测量马方综合征和健康对照组受试者的尖牙间距离(intercuspiddistance, ICD)、磨牙间距离(interpremolar distance, IPD)和前磨牙间距离(intermolar distance, IMD)，以及最大硬腭高度(maximum palate height, MPH)[12]。MPH/ICD，MPH/IPD和MPH/IMD为上颌宽度指标，比值越大表示上颌缩窄程度越重。马方综合征患者的MPH/ICD,MPH/IPD和MPH/IMD均大于对照组，提示马方综合征患者存在上颌收缩现象。作者对10例马方综合征患者和4例对照组受试者进行了多导睡眠监测。这14例受试者的 MPH / ICD，MPH / IPD和MPH / IMD比值均与AHI呈正相关[12]。这表明上颌狭窄可能是OSA发病机制中的一个重要因素。Lowe等[13]在针对马方综合征患者发生OSA的研究中，通过逐步回归分析，发现OSA与下颌后缩程度(SNB角减小)呈正相关性。此外，Cistulli等[11]研究中发现颅面部结构异常的种类越多，AHI越高。

(2)结缔组织异常 马方综合征通常是由15号染色体上FBN1基因(Fibrillin-1)突变引起。FBN1基因编码的纤维蛋白原-1(Fibrillin-1,FBN1)是细胞外基质的重要组成部分。FBN1 基因突变可破坏弹性纤维的稳定性[14]。临床上，马方综合征患者因弹性纤维稳定性下降而出现全身各部位结缔组织松弛现象：关节周围结缔组织松弛会引起关节活动性增高；皮肤结缔组织松弛会导致皮肤松弛度增加；眼周结缔组织松弛可导致晶状体脱位；心脏结缔组织松弛可导致二尖瓣脱垂[15-16]。而咽部结缔组织松弛，可导致上气道更容易出现闭合现象。

Cistulli等[17]对12例马方综合征患者以及6例身高和体质量相匹配的对照者进行比较。马方综合征患者中OSA患病率为83%，对照组中无一例OSA。该研究比较了两组患者的上气道的闭合现象和上气道关闭压力(upper airway closing pressures,UACP)。结果发现，所有马方综合征患者均存在上气道闭合现象，他们在深睡眠中的平均UACP为(-2.5±0.5) cmH2O(1 cmH2O=0.098kPa)，而只有两名对照组受试者有上气道闭合现象，其平均UACP为(-5.6±0.4) cmH2O，其负压值显著高于马方综合征患者。剩下的四名对照组受试者在吸气压力峰值达到(-7.8±0.4) cmH2O时，仍未发生上气道闭合现象。da Palma 等[18]利用Fbn1(C1039G -/ +)基因敲除的马方小鼠模型评估上气道的塌陷性。分别对基因敲除小鼠和野生型小鼠上气道进行插管，并在局部安装压力感受器。插管的另一端通过真空泵抽出小鼠上气道内的气体使小鼠上气道闭合。同时，利用压力感受器分别测定两组小鼠上气道闭合时的临界压力(critical pressure,Pcrit)。基因敲除小鼠的Pcrit值为(-3.1±0.9) cmH2O，而野生型小鼠的Pcrit值为(-7.8±2.0) cmH2O。上述研究证实，在马方综合征患者和FBN1基因敲除小鼠中，更小的负压即可导致其上气道闭合。而上气道的反复塌陷正是OSA的主要病理生理机制，由此解释了马方综合征患者更容易发生OSA的原因。

3.阻塞性睡眠呼吸暂停影响马方综合征患者的预后

马方综合征患者的主动脉并发症是影响患者预期寿命的主要因素。1993年，Cistulli和Sullivan首次在马方综合征患者中发现AHI与最大主动脉根部直径之间存在正相关，进而提出OSA可能是加速马方综合征患者主动脉扩张并增大其主动脉破裂风险的重要原因[10]。

Kohler等[8]对61例马方综合征患者进行研究，其中20例合并OSA。这些合并OSA的马方综合征患者主动脉根部直径明显大于不合并OSA的患者，二者主动脉根部直径的平均差异为8 mm。且AHI与主动脉根部直径大小呈正相关。

此后Kohler等[19]观察44例马方综合征患者，其中15例(34.1%)合并OSA。在平均29个月的随访中，5例合并OSA的马方综合征患者发生了主动脉事件。该研究证实AHI与主动脉事件的发生率存在正相关，其风险比为(HR)1.09。其中AHI>10次/h的患者，发生主动脉事件的风险增高2倍。同时合并OSA的马方综合征患者无病生存期明显缩短。

由此推测，OSA可能加速马方综合征患者主动脉扩张，并增大其主动脉破裂的风险，缩短马方综合征患者的寿命。

4.治疗阻塞性睡眠呼吸暂停可改善马方综合征患者的预后

(1)上颌扩张术 颅面部异常是马方综合征患者合并OSA的重要机制。快速上颌扩张术(rapid maxillary expansion，RME)是针对上颌骨收缩的一种矫正手术，研究证实其可以减少鼻腔到气管的阻力并可改善鼻通气[19]。Palmisano等[20-21]在一组患有上颌收缩的非马方综合征OSA患者中，报告了RME对改善打鼾和OSA的作用。然而，在合并OSA的马方综合征患者中尚无RME治疗的相关报道。

(2)持续气道正压通气 Cistulli等[22]对2例马方综合征合并OSA的患者使用持续气道正压通气(continuous positive airway pressure，CPAP)并进行了随访。其中1例患者在未进行CPAP治疗前的3个月内主动脉直径增加了4 mm；在使用CPAP治疗的1年时间中，主动脉直径稳定在40 mm；在患者停止CPAP治疗1年后，超声心动图显示其主动脉根部直径又增加4 mm。另一例病例在CPAP治疗前的6个月内患者的主动脉根部直径从35 mm迅速增加到42 mm。在CPAP治疗开始后主动脉根部直径未再增加。因此，CPAP治疗是减缓合并OSA的马方综合征患者主动脉根部扩张的有效手段。

5.小结

尽管，马方综合征患者的OSA患病率高于正常人群，但关于马方综合征与OSA相关性的临床研究仍然较少。马方综合征并发OSA的机制尚未完全明了，其原因可能是马方综合征患者具有颅面部畸形和上气道塌陷。OSA可加速马方综合征患者的主动脉扩张并增加主动脉破裂风险，这影响了马方综合征患者的预期寿命。现阶段有效的治疗方法为快速上颌扩张术和持续气道正压通气治疗，后者被发现可延缓马方综合征患者的主动脉扩张。然而，之前的研究大多规模较小，未来需要大规模的临床研究来证实马方综合征与OSA的相关性，及OSA治疗对马方综合征长期预后的影响。