阻塞性睡眠呼吸暂停与心血管疾病相关性研究进展

刘泽英 任燕龙 朱光发 刘 双

阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructive sleep apnea,OSA)是一种在睡眠中打鼾并伴有呼吸暂停和日间思睡为主要临床表现的呼吸疾病，文献报道患病率为2%～4%[1]。本文将从OSA病理生理学变化和心血管风险、OSA与高血压、冠状动脉疾病、心律失常及心力衰竭几个方向的研究进展进行评述。

1.阻塞性睡眠呼吸暂停病理生理学变化和心血管风险

阻塞性呼吸暂停的患者在睡眠期间上气道发生变窄或完全关闭。咽部阻塞触发了一系列的病理紊乱，对心脏和血管系统具有不利影响[2]。首先是胸内压力突然下降，最高可达60mmHg[3](1mmHg=0.133kPa)。这一变化增加心腔和大血管的跨壁压力，是胸主动脉扩张或夹层的潜在可逆原因[4]。肺血管低阻抗增加全身静脉回流；心室间的相互作用减少左心室前负荷[5]。左心室壁应力的急剧增加并不能降低正常心脏的收缩功能，但可以使交感神经反射兴奋[6]。每次呼吸暂停发作通常持续一分钟或更少，但当这个病理过程在几十年重复时，引起的血流动力学、自主神经、化学和炎症紊乱可对心脏、脑、循环和新陈代谢产生长期的后遗症。

呼吸暂停时心脏氧输送和全身动脉压力急性增高所需的代谢需求之间不匹配，这使心脏易受夜间缺血、心肌梗死和室性心律失常的影响[2, 7]。OSA患者的心源性猝死具有明显的昼夜节律分布，在午夜和早上6点之间，心源性猝死是其他时间出现的2倍[8]。一项大型横向研究提示，夜间低氧血症指数是猝死风险的最强危险因子，危险比(HRs)介于2.6～2.93[9]。持续性阻塞性呼吸暂停诱发炎症系统激活。炎症损害内皮介导的血管舒张[10]，促进动脉粥样硬化、增加冠状动脉钙化[11]和急性冠状动脉综合征[12]的发生率。胸内结构由于OSA导致的负压而逐渐重建，导致心房扩张和纤维化，增加对心房颤动的易感性[13]。

2.阻塞性睡眠呼吸暂停与高血压

OSA和高血压常共存，这种重叠可能代表共享病理生理机制，血管阻力升高和诱导水钠潴留[14]。在OSA患者中，白天交感神经放电率或血浆去甲肾上腺浓度升高不能归因于肥胖，这提示OSA在高血压发病机制中发挥一定影响[15]。OSA现在被认为是高血压最常见的继发原因[16]，OSA在耐药高血压患者中检出率为90%，常伴有盐皮质激素过量[17]。虽然在一个可逆OSA犬模型中发现在睡眠期间1～3个月的间歇性气道阻塞可以诱导持续性高血压[18]，但在人类研究中并没有发现清晰的因果关系。在随机对照试验的荟萃分析中，使用持续气道正压通气(CPAP)或下颌前移装置治疗OSA可以平均血压降低2/2 mmHg[19]。在一个西班牙队列研究中，包括725例睡眠呼吸暂停低通气指数(AHI)≥20和Epworth嗜睡量表(ESS)≤10的患者，在随机化后中位时间为4年的随访中发现，CPAP并没有降低新发高血压的发生率[20]，CPAP依从性不好可能是一种解释。

3.阻塞性睡眠呼吸暂停与冠状动脉疾病

OSA患者循环内皮祖细胞减少且内皮细胞凋亡增多[21]。OSA患者内皮细胞内皮型一氧化氮合酶和磷酸化eNOS、血浆硝酸盐和亚硝酸盐浓度，以及肱动脉血流介导的扩张(检测血管内皮完整性指标)独立于肥胖减少，而硝基酪氨酸和NF-кB表达增加，这种变化可以通过1～3个月的CPAP治疗改善[22]。对于18 116例患者的荟萃分析提示，OSA患者的冠状动脉粥样硬化心脏病如：血浆LDL-C、TC、TG含量明显高于非OSA组，而HDL-C浓度较低[23]。年龄<65岁的男性和女性OSA患者，更易表现出动脉粥样硬化的亚临床症状，如冠状动脉钙化[24]。且OSA增加了患冠状动脉疾病的概率[25]。在SHHS队列中年龄在40～70岁的男性，其AHI在30以上，在随访中位时间8.7年，调整后的患冠状动脉疾病的可能性增加了68%[26]。研究推荐，当经历夜间的心绞痛、急性冠状动脉综合征、心肌梗死或心源性猝死时，无论性别，都应考虑OSA[2, 27]。

4.阻塞性睡眠呼吸暂停与心律失常

OSA患者在睡眠时易发生窦性心动过缓、心跳骤停和房-室传导阻滞，且这些事件可以通过(CPAP)干预而好转[28]。当清醒和自主呼吸时，中度至重度的OSA患者相较对照组表现出较高的心率，R-R间期变异较小，高频(迷走神经)心率干预减少[29]。在纵向研究中，上述这些变化都预示着预期寿命的缩短。在过去20年中，OSA与心房颤动之间的相互关系已经成为一个特别重要的临床问题。在没有心力衰竭的情况下，OSA在阵发性或持续性心房颤动患者中比对照组更普遍(高达80%)[30]。研究报道，心房颤动与OSA引起的夜间血氧饱和度降低显著相关，但仅在65岁以下的患者中有相关性[31]。

5.阻塞性睡眠呼吸暂停与心力衰竭

在犬OSA模型中，1～3个月间歇性气道阻塞可以增加左心室收缩末期容积，并降低LVEF[32]。在SHHS研究中，OSA且AHI≥11的患者HF的发生率增加2.38倍[25]。通过多导睡眠描记法在80%的急性失代偿性心力衰竭住院患者中检测出睡眠呼吸紊乱，其中有50%慢性(HFrEF)患者接受了药物和器械治疗[33]。多中心的CANPAP研究旨在探讨CPAP治疗是否能够改善HFrEF合并中枢性睡眠呼吸暂停患者的无移植生存率，258例参与者(平均LVEF:24.5%；AHI：40)，稳定HFrEF且接受最佳药物治疗后，随机分组接受CPAP治疗并和随访2年，在主要终点无移植存活率上无差异。事后分析发现：如果AHI下降<15，与未治疗的对照参与者相比，治疗的无移植生存率显著改善(HR=0.37， 95%CI: 0.14～0.97，P=0.043)，并且心室收缩功能恢复更大(P=0.001)[34]。这提示心力衰竭人群合并OSA需要更为细致的分组研究，才能确定CPAP治疗受益人群。

综上所述，无论在儿童还是成人中，OSA均与多种心血管疾病(如高血压，冠状动脉疾病、心律失常，心力衰竭等)的发生发展过程存在密切联系。但相关的病理机制，与其对应的治疗措施，仍需要大量的研究进一步探索。本专栏收录了几项OSA相关的新的研究，在某种程度上为临床工作者提供了借鉴和支持。感谢研究者和编辑们的辛苦工作，也愿本刊继续关注这方面研究的最新进展。