血栓闭塞性脉管炎发病机制的研究进展

施道明 吴 昊 沈 超 周 云 周巧玲 王 燕 韩道正 高 翀 孙 蓬

扬州大学附属医院血管外科，江苏 扬州 225009

血栓闭塞性脉管炎（thromboangiitis obliterans, TAO） 又称Buerger's病，是一种非动脉粥样硬化性、节段性炎症性疾病，最常累及手臂和腿部的中小型动脉、静脉和神经[1]。早期引起四肢的局部缺血症状，晚期可出现溃疡、坏疽，甚至导致截肢。虽然距离该病命名已有100多年，但其发病机制尚未明确，而且研究进展缓慢，被普遍认为是血管外科的难治性疾病之一[2]。目前认为其发病机制是多个因素相互作用的结果，主要与吸烟、高同型半胱氨酸、感染、免疫炎症介质、信号通路、遗传因素等有关。现将关于TAO发病机制的最新研究进展陈述如下。

1 吸烟

吸烟是TAO的重要危险因素之一，在TAO的发病机制中起到很重要的作用。大多数TAO患者有吸烟史，吸烟可引起血管痉挛和血液的高凝状态[3]。烟草烟雾中含有多种化学物质，其中尼古丁是烟草烟雾的主要活性成分，可导致血管炎症和内皮功能障碍[4]。据研究，吸烟可以诱导白细胞介素（Interleukin, IL）-33（IL-33）介导的免疫应答，导致血管内皮损伤，继发血栓形成和血脑屏障缺血[5]。Fazeli B等[6]统计108例符合Shionoya S[7]提出的Buerger's疾病标准的患者，发现戒烟对肢体具有高度的保护作用。Le Joncour A等[8]回顾性分析法国多机构中224例符合Papa MZ等[9]提出的Buerger's疾病诊断标准的患者，结果显示停止吸烟的患者截肢的风险明显降低。

2 高同型半胱氨酸

与健康人相比，外周动脉粥样硬化、TAO、深静脉血栓形成等患者血清中同型半胱氨酸水平偏高。当血浆中同型半胱氨酸含量处于较高水平，冠状动脉和外周血管疾病风险增高。据报道，同型半胱氨酸在一定程度上限制一氧化氮的舒张血管作用，从而导致血管内皮的进一步损伤[10]。Mohammad MH等[11]研究表明，降低血浆中同型半胱氨酸水平可有效减轻TAO患者的症状。

3 感染

3.1 牙周疾病

有研究表明牙周疾病是TAO的危险因素。口腔内的细菌生长和繁殖需要特定环境，口腔内的细菌经血小板吞噬被携带至终末血管，引起血小板聚集物栓塞，这可能是导致TAO发病的的一种解释[12]。有研究者用聚合酶链式反应方法检测14例TAO患者伴有牙周感染细菌中DNA与其病变动脉周围细菌的DNA时，发现有93%的病变动脉细菌和牙周细菌是相同的[13]。Igari K等[14]经过研究发现，87%的TAO患者均患有中度或重度牙周炎，改善牙周环境可以减轻TAO的症状。

3.2 立克次氏体病

立克次氏体是革兰阴性（G－）菌，从20世纪80年代起，立克次氏体已经被认为可能是TAO发病的一种因素。Fazeli B等[15]将TAO患者和健康者血清稀释比例至1:64，采用间接微荧光免疫法（indirect micro fluorescence immunoassay, MIF）分析血清，发现28例TAO患者中有26例立克次体抗体阳性，健康对照组均为阴性，提示立克次氏体参与TAO的发病机制。血管内皮细胞感染立克次氏体后，血管中缓慢的血流速度使立克次体有足够的时间附着内皮细胞膜上，可以解释TAO患者累及中小动脉的表现[16]。环氧化酶炎症通路是立克次氏体激活血管内皮的途径，导致大量前列腺素E2（Prostaglandins-2, PGE2）的分泌，进而影响血管舒张功能及通透性[17]。

4 免疫炎症介质

4.1 细胞免疫

4.1.1 CD4+CD25+T细胞

CD4+CD25+T细胞即调节性T细胞（regulatory cells,Treg），主要功能是抑制免疫应答。其产生的机制为：⑴直接接触；⑵分泌抑制性细胞因子；⑶抑制抗原提呈细胞（antigen presenting cell, APC）等[18]。调节性T细胞具有免疫增强和免疫降低的双重作用[19]。Kurata A等[20]发现TAO患者外周血中调节性T细胞以及细胞因子表达失调。钟健等[21]发现TAO组患者外周血中的Treg含量显著升高，而动脉硬化闭塞症（arterosclerosis obliterans,ASO）组患者Treg显著低于正常对照组，可以推测出Treg含量的升高可能参与TAO的发病机制。

4.1.2 辅助T细胞亚群17

辅助T细胞亚群17（Th17）可以与Treg相互转化，可以形成免疫网络。其分泌的细胞因子除IL-17外，还包括IL-21、IL-22等，具有辅助其他免疫细胞分化和调节免疫应答的作用[22]。多项研究表明，Th17细胞及IL-17因子的促炎作用可能与TAO的发病及病程进展密切相关。Dellalibera-Joviliano R等[23]发现TAO患者组血浆中的IL-17明显增高。李志发[24]研究发现TAO患者外周血中Th17细胞表达频率及活性明显增高，同时IL-17的含量升高，提示Th17细胞可能参与了TAO的发病机制。

4.1.3 CD34+细胞

CD34+细胞主要存在于幼稚造血干细胞和造血祖细胞的质膜以及少量的内皮细胞表面，Dong Z等[25]发现CD34+细胞在治疗TAO方面具有较好的疗效，能更早的减轻下肢缺血症状。Kinoshita M等[26]发现应用CD34+细胞治疗后踝肱指数改善明显。机体缺少CD34+细胞会促进TAO的发病。

4.2 细胞粘附因子及炎症介质

4.2.1 细胞粘附因子

细胞粘附因子在TAO的发病过程中起到很重要的作用，E选择素（E-Selectin-1, ET-1）是一类依赖于Ca2+的异亲性细胞粘附分子，主要识别白细胞或血小板与血管内皮细胞，协助白细胞进入炎症相关部位。ET-1的选择性表达会增加组织缺血以及缺氧，一氧化氮分泌减少，会相应加重TAO的症状[27]。谭瑞敏等[28]发现TAO患者中血清ET-1水平显著的高于对照组、一氧化氮含量低于对照组；血管细胞粘附分子-1（Vascular cell adhesion molecule-1, VCAM-1）主要表达在细胞因子活化的血管内皮细胞表面，是极迟抗原-4（very late antigen-4, VLA-4）的配体，介导淋巴细胞和白细胞与内皮细胞的粘附作用。细胞间粘附分子-1（intercelluar adhesion molecule-1,ICAM-1）分布于大多数的血管内皮细胞，在炎症部位的血管内皮细胞中，ICAM-1的表达水平高。罗成等[29]发现TAO患者VCAM-1、E选择素在血管组织中表达率明显高于对照组。山东中医药大学附属医院血管外科通过实验发现TAO患者ICAM-1、VCAM-1表达水平明显升高[30]。

4.2.2 NLRP3炎性小体

炎性小体是多种蛋白质组合的复合体，炎性小体能够调节胱冬肽酶-1（caspase-1）的活化进程，促进细胞因子前体Pro-IL-1β和Pro-IL-18成熟和分泌。秦传子等[31]发现TAO组动脉组织中NLRP3、Caspase-1、IL-1β和IL-18的表达含量与对照组相比显著升高。Guo H等[32]发现NLRP3炎症小体的表达升高可以加重TAO大鼠的血管损伤。

4.2.3 高迁移率族蛋白B-1

高迁移率族蛋白B-1（high mobility group protein,HMGB-1）是一种高度保守的核蛋白，白细胞与其共同参与炎症的调控。孔祥骞等[33]发现TAO组大鼠股动脉管壁HMGB-1表达水平明显升高。De Caridi G等[34]通过蛋白印迹实验发现TAO组中HMGB-1较对照组显著升高，推测HMGB-1可能是治疗TAO的潜在靶点。

5 信号通路

信号通路在TAO发病机制的表达中起到至关重要的作用。Kleinweigel PF等[35]发现TAO患者体内存在G蛋白偶联受体的拮抗性自身抗体（AgAAB）。G蛋白偶联信号通路的发病机制可能是：促进血管痉挛、破坏血管结构、损害微循环、并参与诱导增殖过程[36]。RAGE/NF-kB信号通路中NF-kB通过翻译后的修饰作用被激活，可以与目的基因结合，以促进目的基因的转录，与介导炎症反应及免疫应答有着密切的关系[4，37]。祝爱东等[38]发现TAO组外周血中NF-kB的表达强度高于对照组。Tamai H等[39]研究提示TAO组中可见单核细胞Notch1阳性，而ASO组中与Notch相关蛋白的炎性细胞较少，提示炎症细胞中的Notch信号激活可能也与TAO的病理生理机制有关。Kobayashi M等[40]研究亦提示Notch可能参与了TAO的发病机制。JAK-STAT信号通路是近年来发现的一条由细胞因子刺激信号转导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等；主要由酪氨酸激酶相关受体、蛋白质酪氨酸激酶JAK、转录因子STAT三个部分组成。TAO的发病过程中，吸烟可以激发机体的炎症反应，释放多种炎性介质，激活内JAK2/STAT3通道，并进一步参与血管损伤及凋亡[41]。

6 遗传因素

根据目前研究，基因与TAO的发病也有密切的关系。髓样分化因子88（Myeloid differentiation factor 88，MyD88）是先天免疫的重要角色，Chen Z等[42]发现MyD88基因单核苷酸多态性位点（SNP）rs7744在TAO患者的GG基因型频率显著低于健康组。Micro RNA是非编码微小RNA分子，具有高度保守序列，可以介导炎症、免疫等相关反应[43]。谢斌[44]发现TAO患者的Micro RNA 155在外周血中表达水平升高，提示Micro RNA-155在TAO发病机制中可能起到一定的作用。参与TAO发病的基因具有多样性，且很大程度上受环境因素影响，基因关联性需要进一步确定。

综上所述，目前TAO的发病机制虽然尚未确定，但已有的研究为我们指明了方向。吸烟、感染、免疫炎症介质、信号通路、遗传等因素相互影响、相互联系，共同推动了TAO的病程进展。相信随着科学的发展和医疗技术的革新，学者们会对TAO的发病机制有更深入的阐释，进一步为TAO的诊疗提供更加有效的手段。