血栓闭塞性脉管炎的免疫相关性研究进展

吕开平 郭发才

1 四川省达州市中心医院血管外科，四川 达州 635000 2 兰州大学第二医院血管外科，兰州 730030

血栓闭塞性脉管炎（thromboangiitis obliterans，TAO）是一种非动脉粥样硬化性、节段闭塞性、血管炎性病变，好发于吸烟的青壮年男性，主要累及四肢中小血管，特别是下肢动脉，可伴游走性浅静脉炎[1-2]。1876年德国病理学家Carl Friedlander首次将TAO作为一种新的疾病进行报道。1879年奥地利医生Felix von Winiwarter病检发现TAO患者血管壁存在炎性改变。病理学家Leo Buerger在1908年发表的论文里首次对TAO进行了详细的描述，后来进一步指出吸烟与TAO密切相关[3-4]。一百多年来，关于TAO的研究从未间断。现有的研究发现TAO与吸烟、感染、遗传、性激素、炎症免疫、环境等多种因素具有相关性，但是病因及发病机制仍不清楚[5-6]。随着疾病研究的不断深入，炎症免疫被证实与TAO的发病密切相关，并在疾病的发生、发展过程中起着重要作用[7]。笔者将从局部和全身炎性反应回顾炎症免疫与TAO的相关研究进展。

1 局部炎性反应

TAO主要累及四肢中小动、静脉，受累血管表现为管壁炎性细胞浸润伴管腔血栓形成，其中内皮细胞损伤在TAO的发病中起着重要作用[8]。笔者早期的研究发现TAO患者病变血管管壁细胞表达髓样分化因子88（MyD88）上调，且主要分布于内皮层、平滑肌细胞层[9]。MyD88是Toll样受体（TLRs）重要的衔接蛋白，TLRs-MyD88信号通路激活下游转录因子，白介素（调控IL）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等炎性因子的产生和释放[10-11]。BTamai H等[12]研究发现在TAO患者病变血管内皮细胞及炎症细胞中Notch1、Jagged-1、Hes-1呈高表达，Notch信号通路可能与疾病的发生相关。Notch信号通路可促进血管内皮细胞功能失调，诱导内皮细胞的衰老、凋亡，同时还参与调控固有免疫和适应性免疫反应[13-14]。Notch1的高表达可刺激巨噬细胞释放炎性反应介质，诱导炎症反应的发生，同时可下调抑制炎症反应的细胞因子，促进炎症反应的进展[15-16]。另有文献报道在TAO患者中免疫球蛋白G、A、M及补体因子3 d、4 c沿病变血管内膜沉积，可进一步诱发、加重管壁局部炎性反应，而内皮细胞及部分炎症细胞表达的血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）、细胞间黏附分子-1（ICAM-1）、E选择素升高可诱导炎症反应的持续发生[17-18]。

国内外学者研究发现在TAO患者病变血管存在CD3/4/8（+）T细胞、CD20（+）B细胞、CD68(+)巨噬细胞、S-100(+)树突状细胞等多种炎症细胞浸润及内皮细胞活化增殖现象。炎症细胞主要浸润内膜、血栓，因此TAO腔内血栓具有富含单核细胞浸润的特点，而内皮细胞损伤、内膜增厚所致内皮功能障碍、管腔狭窄有利于血栓形成[18-21]。

虽然研究发现TAO病变血管存在炎性反应，且内皮细胞损伤、炎症细胞、炎性因子相互诱导刺激血管壁重塑，导致管腔狭窄、闭塞。但何为始动因素、具体作用机制、涉及的信号通路等诸多谜题仍需继续探索。

2 全身炎性反应

TAO不仅表现出病变血管局部的炎性反应，也存在全身性炎性反应。Slavov ES等[22]检测发现TAO患者血液中IL-6、IL-12水平明显升高，IL-10水平降低，同时在75%的患者血液中检测出CIC（循环免疫复合物）。近年陆续有文献报道在TAO患者血液中IL-1β、IL-4、IL-6、IL-17、IL-23、TNF-α水平较正常人明显升高[23]。Klein-Weigel PF等[24]研究发现在TAO患者血清中G蛋白耦联受体自身抗体的检出率高达81%。抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）、抗心磷脂抗体（ACA）在TAO患者血液中阳性率明显高于正常人，且ANCA、ACA水平与疾病严重程度及预后相关[25-26]。Song F等[27]发现在TAO病变血管内皮细胞高表达的ICAM-1、VCAM-1，在血浆中的水平同样高于正常人群。Mohareri M等[28]报道在TAO患者急性期血液中TLR4水平明显高于静止期，而TLR4可经TLR-MyD88、TLR-TRIF（β干扰素TIR结构域衔接蛋白）信号通路激活下游信号因子，通过级联放大效应，促进炎性因子的生成[10]。Aliee A等[29]在研究中发现TAO患者血液中一氧化氮（NO）水平明显低于正常人，而NO代谢产物血红素加氧酶1（HMOX1）水平明显高于正常人。大量的研究结果表明在TAO患者血液中存在多种炎性因子，且某些炎性因子水平的高低与患者病情严重程度及预后相关，但目前尚无法确定血液中炎性因子水平的变化是否为病变血管局部炎性反应的继发性改变。

TAO虽然主要累及四肢中小血管，但也可表现出全身其他器官病变。Edo N等[30]报道了一例全身性的TAO，病理检查发现该患者全身多处血管均存在明显的炎性细胞浸润现象，除了四肢中小血管，还累及胸、腹主动脉等大血管。代远斌等在对TAO患者腰交感神经节的组织学研究中发现转录因子激活蛋白-1（AP-1）、转录因子激活蛋白-2（AP-2）、TRIF异常高表达。而AP-1、AP-2、TRIF均为炎症反应信号通路蛋白，参与调控炎性因子的转录表达[31-33]。同时国内外有多宗文献报道TAO累及肾脏、脑血管、肠系膜等，引起相应部位缺血性改变的病例[34-36]。此外还有文献报道TAO合并眼部病变、结肠炎、布加综合征等疾病，但这些病变是TAO累及相应部位所致还是合并存在，尚无法确定[37-39]。

综上，TAO发病年龄轻、易复发、致残率高，给患者家庭及社会带来了沉重的负担。常用的治疗药物有抗血小板药物和扩血管药物。经皮血管腔内成形术、动脉旁路移植术、腰交感神经节切除术、血管腔内射频消融术、干细胞移植技术、骨搬运技术、血清免疫吸附疗法等治疗手段均对TAO有一定疗效，但总体治疗效果欠佳。目前尚无理想的治疗方案降低远期的发病，戒烟仍是治疗的关键措施[40-42]。因此希望通过对疾病病因及发病机制的研究为治疗提供新的思路或方案。

百余年来，虽然国内外大量研究致力于揭示TAO的病因及发病机制，但至今未有公认的理论描述。Leo Buerger发现吸烟与TAO紧密相关，其后的观察研究几乎均发现这一密切关联，因此吸烟被认为是TAO的独立高位因素，在疾病的发病过程中可能起着关键性的作用[43]。近年来的研究发现炎症免疫与TAO密切相关，炎症免疫可能在疾病的发生、发展过程中发挥着重要作用。因此有学者认为TAO可能是一种自身免疫异常性疾病[21]。虽然炎症免疫与TAO的发生密切相关，但炎症免疫的始动因素、涉及的病理生理机制仍不清楚，仍需进一步深入、全面的研究。同时烟草和炎症免疫作为TAO发病过程中的两个重要、甚至关键的因素，它们之间的相互关联、作用机制也需进一步的探索研究。