中医药治疗慢性阻塞性肺疾病气道黏液高分泌的研究进展※

2018-02-09梅晓峰余海滨任周新3王宗耀肖振亚李文生

中国中医药现代远程教育 2018年7期

梅晓峰余海滨任周新，3王宗耀肖振亚李文生

慢性阻塞性肺疾病 (chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一种以气流受限为特征的肺部疾病，包括肺气肿、末梢气道疾病和慢性支气管炎。COPD气流受限不完全可逆，呈渐进性进展，与肺部对香烟烟雾等有害气体或有害颗粒的慢性炎症反应有关[1]。大规模流行病学调查发现，COPD患者肺功能下降、住院周期延长与患者的气道黏液高分泌有直接的联系[2]。最新研究显示到2030年，COPD将成为全球第四大致死率疾病[3]。长期以来，气道炎症一直是COPD防治的重点。但近年来研究发现，气道黏液高分泌是COPD的重要临床病理特征，是影响COPD病死率和病情进展的独立危险因素[4-5]。

1　气道黏液的分泌及调节机制

气道黏液主要由上皮杯状细胞、黏膜下腺体分泌物及组织漏出液构成。其黏弹性主要由杯状细胞和黏膜下腺体合成分泌的黏蛋白 (mucin，MUC)所决定。MUC是一类高分子量约7000KD高糖基化的糖蛋白，由多肽骨架和数目众多的寡糖链构成，分别是MUC基因和糖基转移酶基因的产物。迄今已克隆出20个MUC基因，根据结构的不同分为膜结合型和分泌型。其中MUC5AC和MUC5B是呼吸道内主要的分泌型，MUC5AC主要由气道杯状细胞和一些腺颈细胞分泌，而MUC5B则由黏膜下黏液腺细胞分泌。

COPD气道黏液高分泌是一个复杂的病理过程，多种炎症细胞、炎症介质、细胞因子和相关的细胞信号通路参与杯状细胞增生、MUC合成、黏液分泌的调节。目前研究的信号通路有：肿瘤坏死因子-α(Tumor necrosis factor alpha，TNF-α)介导的信号通路、白细胞介素-1β/环氧化酶-2(Interleukin-1 beta/cyclooxygenase-2，IL-1β/COX-2)信号通路、p38丝裂原活化蛋白激酶(Mitogen-activated protein kinase，MAPK)通路和表皮生长因子受体(Epidermal growth factor receptor，EGFR)介导的信号通路[6]。

2　中医对慢阻肺病机的认识

COPD属于中医学“喘证”“肺胀”“咳嗽”等范畴。早在《内经》就有关于肺胀病名的记载，如《灵枢·胀论》曰：“肺胀者，虚满而喘咳。”其病多因久病肺虚、痰浊潴留，而至肺不敛降，肺胀气逆，不能宣畅。《丹溪心法·咳嗽》曰：“肺胀而嗽，或左或右不得眠，此痰挟瘀血碍气而病。”其病理因素主要是痰饮和血瘀。清·喻昌《医门法律·胀病论》认为：“胀病与水病非两病也，水气积而不行，必至于极胀，胀病亦不外水裹，气结，血凝。”李用粹《证治汇补·咳嗽》指出，肺胀有“气散而胀者，宜补肺，气逆而胀者，宜降气，当参虚实而施治。”提示肺胀病机为虚实兼杂，当分虚实辨证论治。COPD病理性质总属本虚标实，在急性加重期为痰邪（痰热、痰湿）阻肺或痰瘀互阻，常兼以气虚或气阴两虚，病理性质以实为主[7]；病情缓解进入危险窗后，邪实渐去，本虚显露，出现以痰湿、痰瘀与气虚、气阴两虚相互兼夹的证候，病理性质为虚实夹杂；到稳定期以气虚、气阴两虚为主，兼有痰瘀，病理性质以虚为主[8]。余学庆教授[9]通过对266例COPD患者的证候分布进行流行病学调查，认为COPD以本虚标实为主要病机，本虚以气阴虚为主，标实以痰阻、气滞、血瘀相结为主，辨证时尤应注重病期变化对证候的影响。综上，中医认为本病辨证总属标实本虚，但有偏实、偏虚的不同。一般感邪时偏于偏实，平时偏于本虚。偏实者须分清痰浊、水饮、血瘀的偏盛。早期以痰浊为主，渐而痰瘀并重，并可兼见气滞、水饮错杂为患。后期痰瘀壅盛，正气虚衰，本虚与标实并重。偏虚者当区别气（阳）虚、阴虚的性质，肺、心、肾、脾病变的主次。早期以气虚为主，或为气阴两虚，病在肺、脾、肾；后期气虚及阳，甚则可见阴阳两虚，病变以肺、肾、心为主[10]。

3　常用中医治法对COPD气道黏液高分泌干预作用研究

近年来，医学家通过大量的临床及实验研究证实，中医药在治疗COPD气道黏液高分泌方面有显著的疗效，为中医药治疗COPD积累了许多宝贵的经验。李建生教授[7]认为正虚积损为COPD的主要病机，正虚是指肺脾肾虚损而以肺虚为始、以肾虚为基，以气虚为本、时或及阴阳；积损是指痰瘀及其互结成积、胶痼积蓄难除并日益损伤正气，正气逐渐虚损而积损难复。在治疗上依据“整体观念”“治病求本”“标本兼治”等治疗原则，目前主要治法有清化痰热、益气活血化痰、益肺健脾化痰、温肺化饮等。

3.1清热化痰法痰热壅肺证是COPD急性加重最主要证型[11]，痰热壅肺、气机不畅是COPD急性加重气道黏液高分泌的主要病机[12]。陈英等[6]通过清金化痰汤干预COPD模型大鼠，发现清金化痰汤可能通过抑制NE及EGFR下游信号通路中ERK、p38信号通路，干预COPD气道黏液高分泌。林观康等[13]运用痰热清注射液（熊胆粉、山羊角、金银花、黄芩、连翘）腹腔注射干预COPD模型大鼠，肺组织病理结果提示大鼠气管、支气管黏膜上皮紊乱，脱落以及杯状细胞增生的情况较模型组有所减少，腺体增生及血管壁增厚情况有所减轻，肺组织匀浆中TNF-α含量、BALF中MUC5AC的含量较模型组大鼠明显下降，提示痰热清注射液可以通过抑制炎症介质的释放，调节黏蛋白分泌，从而减轻气道炎症，改善气道黏液高分泌症状，在一定程度上起到延缓肺功能恶化的作用。

3.2益气活血化痰法 COPD的发生发展包括了气虚、血瘀、痰阻三个基本病理机制及因素，三者之间不仅相互影响，共同作用，故治疗上应当三者兼顾。益气活血化痰法针对肺胀患者病机的关键因素，打断了气虚、痰浊、血瘀相互影响的恶性循环，得以标本兼治[14]。李玲等[15]以香烟熏结合LPS(脂多糖)气管滴入法，建立COPD大鼠模型；研究结果显示益气活血化痰的中药中剂量和高剂量组能够明显减少大鼠BALF中MUC5AC水平，可能通过抑制中性粒细胞聚集，并通过抑制分泌中性粒细胞弹性蛋白酶促使MUC5AC黏蛋白表达减少，达到缓解气道高分泌状态，进一步改善气道炎症和延缓气道重塑。钟云青等[16]采用改良的香烟烟熏和脂多糖气管注入法联合制备COPD气虚血瘀痰阻证大鼠气道黏液高分泌模型，使用益气活血化痰方芎归六君子汤进行干预，以MUC5AC作为气道黏液强度评价指标；结果表明，芎归六君子汤能降低COPD气虚血瘀痰阻证模型大鼠 BALF中的 MUC5AC水平、气道上皮MUC5AC蛋白表达和下调肺组织 MUC5AC mRNA表达，且以高剂量组较为明显。

3.3益肺健脾化痰法 COPD归属于中医学“肺胀”的范畴，在对其病证病机的认识中，始终重视痰的作用；在治疗过程中，也积极治痰，大多以益气健脾化痰法为原则[17-18]。中医学认为，“脾为生痰之源，肺为贮痰之器”，肺脾气虚，津液不化，痰浊潴留，伏痰形成；外邪引动伏痰，引发COPD。中医药在化痰方面优势突出，用药尤以健脾益肺化痰系列方药多见[19]。采用单纯香烟烟熏法建立COPD大鼠模型，健脾益肺化痰方组、健脾益肺方组和化痰方组大鼠分别给予相应的药物灌胃治疗，末次给药后，禁食12 h后取左肺中叶肺组织，采用实时荧光定量PCR检测及免疫组化法检测，与模型组比较，健脾益肺化痰方组、健脾益肺方组、化痰方组的大鼠肺组织肺组织MUC5AC和钙离子激活的氯离子通道 1(calcium activated chloride channel，CLCA1)m RNA水平及蛋白表达均减少，健脾益肺化痰系列方能有效抑制COPD模型大鼠气道黏液高分泌，可能是与健脾益肺化痰系列方的“化痰”作用有效降低了肺组织MUC5AC和CLCA1 m RNA水平及蛋白的表达相关[20]。田春燕[21]通过熏烟法建立COPD大鼠模型，使用PCR及Western测定大鼠肺组织中的Nrf2和MUC5AC的m RNA及蛋白表达水平；发现参芪补肺方能够影响大鼠肺组织中的Nrf2、MUC5AC的m RNA及蛋白表达水平，从而发挥对COPD大鼠模型的抗氧化和抗黏液高分泌机制的调节作用，为COPD的有效防治提供了新靶点。

3.4温肺化饮法痰的产生，病初由肺气郁滞，脾失健运，津液不归正化而成，渐因肺虚不能化津，脾虚不能转输，肾虚不能蒸化，久延阳虚阴盛，气不化津，痰从寒化为饮为水。张仲景《伤寒杂病论》曰：“病痰饮者，当以温药和之。”故“治肺不远温”，用温肺化饮之法，使寒痰得化，阳气得复，则水津四布，痰无以生。陈炜等[22]采用温肺化痰方药（由黄荆子、五味子、紫苏子、白芥子、炙麻黄、款冬花、炙百部、细辛等组成）可降低痰湿蕴肺证AECOPD患者血清NE和EGFR含量，从而改善气道黏液高分泌，减轻气道炎症，改善患者临床症状。

4　小结

COPD的发作多因痰、瘀、虚，根本则多由于肺脾肾三脏功能的不足，中医药在防治慢阻肺方面有其独特的优势，主要体现在:中医根据辨证论治，从整体上调节全身的免疫功能，纠正脏腑、气血、津液的盛衰失衡，改善患者的气道黏液高分泌，减轻患者的临床症状，达到长期治疗的目的。目前一些研究提示：中医药的治疗可以抑制气道黏液的高分泌应该是中医药防治COPD的一种重要机制。但目前仍存在一些问题：一是中医药干预气道黏液的高分泌的机制研究仍欠深入；二是中医药相关的治疗研究的结果仍较零散，缺乏大样本、多中心的研究而报告。深入探讨中医药减少慢阻肺气道黏液高分泌的机制以及开展大样本、多中心的临床研究，是未来发展的方向。

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