温阳法治疗膜性肾病的研究与应用※

李 霞徐艳秋

（1 上海中医药大学附属岳阳临床医学院，上海 200437；2 上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院肾内科， 上海 200437）

成人特发性膜性肾病 (idiopathic membranous nephropathy，IMN)是原发性肾病综合征最常见的原因，在原发性肾小球疾病病理中所占比例为12.2%[1]。临床上多表现为大量蛋白尿和肾病综合征，现代医学治疗多根据蛋白尿的程度和肾功能情况分为低危、中危、高危，进而采用保守治疗或激素加免疫抑制剂治疗，但临床疗效不一。而大量临床实践表明，中医药在IMN治疗方面具有优势，并且取得了一定的效果，尤其是对于激素加免疫抑制剂治疗无效的患者或有激素使用禁忌证或拒绝使用激素治疗的患者提供了很好的治疗手段。现从温阳的角度对膜性肾病的治疗思路进行综述。

1 温阳法治疗膜性肾病的理论基础

阳气对人体而言非常重要，主导人的生长、发育、衰老和死亡。人的阳气变化呈现抛物线型，由初始到日渐丰隆，然后逐渐衰退。正如《素问·上古天真论》篇所云：“女子七岁肾气盛，齿更发长；二七天癸至，任脉通，太冲脉盛，月事以下，故有子……七七任脉虚，太冲脉衰少，天癸竭，地道不通，故形坏而无子也。丈夫八岁，肾气实，发长齿更；二八肾气盛，天癸至，精气溢泻，阴阳和，故能有子……八八则齿发去”。而清代名医郑钦安更是指出：“人之所以立命者，在活一口气乎。气者，阳也，阳行一寸，阴行一寸，阳停一刻，阴即停一刻，可知阳之阴之主也”。临床上强调温扶阳气，擅用附子、肉桂、干姜等辛热之品。由此可见，阳气的盛衰对机体正常的生理活动至关重要。而在疾病状态下人更容易表现出阳气不足的征象，正气不足不仅可以招致外邪入侵，而且还可以导致病理产物的形成，使机体遭受二次打击，加重病情。

膜性肾病的发病人群多为中老年人，年龄多在“五七”或“五八”之后，这类人群本身就存在一定的阳气不足，加之脏腑功能减退，是疾病发生的内在因素。膜性肾病虽然病位在肾，但与肺脾等脏器密切相关，而肺脾胃三脏是调节机体水液代谢的主要脏腑。泡沫尿和水肿是其最常见的临床表现。肾阳虚衰则脾阳失于温煦，影响肺之宣肃，令三焦决渎无权，发为水肿。正如《景岳全书·肿胀》篇指出：“凡水肿等证，乃肺脾肾三脏相干之病，盖水为至阴，故其本在肾；水化于气，故其标在肺；水唯畏土，故其制在脾。今肺虚气不化精而化水，脾虚土不制水而反克，肾虚则水无所主而妄行”。尿蛋白属精微物质，肾气虚，封藏失职，脾气虚，固摄无权，皆可导致精微外泄，临床表现为泡沫尿。基于前述，脏腑功能不足的直接反应就是阳气虚弱，阴寒内生。如《黄帝内经》所云：“阳化气，阴成形。”膜性肾病的水肿和蛋白尿就是脏腑阳气虚衰的表现，肾脏病理免疫复合物的沉积就是阴寒内生聚而成形的标志。所以，无论从理论上还是临床实践以及病理表现都提示温阳法是治疗膜性肾病的基本法则。

2 温阳法在膜性肾病患者中的临床应用

黎民安等[2]在113例 IMN患者的研究结果显示，中医证型主要为脾肾阳虚、脾肾气虚和气阴两虚证，脾肾气虚与脾肾阳虚证病理多见于Ⅰ、Ⅱ期。何灵芝[3]同样认为临床常以脾肾阳虚、脾肾两虚为膜性肾病基本的病机，治疗常予温阳化气、脾肾同治，方用金匮肾气丸合二仙汤加减，常用药物为：淡附片、仙茅、淫羊藿、鹿角霜、巴戟天、杜仲、肉桂、桂枝等。1项纳入272例患者的Meta分析表明糖皮质激素联合温阳法可能在增强激素敏感性，改善临床症状，提高疗效方面有积极作用，表现在可升高血浆白蛋白，降低24小时尿蛋白定量、降血脂、改善血液流变学，提高临床疗效等方面[4]。陈志强[5]针对膜性肾病阳不化气，湿瘀阻络的基本病机，拟定了温阳化气，祛湿泄浊，化瘀通络这一基本治疗原则。阳气不振者，常以黄芪、桂枝配伍以益气通阳，化气利水；阳气不足者，常以仙茅、淫羊藿、巴戟天等温阳之品以助化气行水。刘宝利[6]认为特发性膜性肾病症状多表现周身浮肿、乏力、恶寒、手足凉或腹胀满、大便不成形，脉沉，舌淡嫩等，以少阴太阴合病为主要临床表现。拟麻黄附子甘草汤和四逆汤合方，药物常用生麻黄、黑附片、干姜、桂枝、茯苓、炒白术、炙甘草等，且临床中疗效非常满意。吕宏生[7]认为膜性肾病脾肾气虚型和脾肾阳虚型在临床最为常见，处方以真武汤、干姜附子汤加减最常用。其中以鹿茸和上肉桂两味中药制成的益泉胶囊，能使部分患者摆脱激素，尿蛋白转阴，病情缓解。聂莉芳[8]提出老年IMN患者常有肾气不足，脾气虚弱的特点，因此在治疗方面要以扶助阳气为主，切忌攻伐过度。曹广顺[9]提倡采用补阳之品治疗MN患者，代表药物为附片、肉桂、黄芪、干姜等。根据《黄帝内经》“少火生气，壮火食气”的理论，尤其在激素减量治疗及小剂量持续治疗阶段，患者阳气不足证候更加明显，中医辨证目的在于巩固疗效，防止复发，宜益气健脾、温阳补肾，此期加用益气温阳类中药，缓解撤减综合征，可减少机体对激素的依赖及防止激素撤减及预防感染，减少“反跳现象”[11-12]。总之，临床上有证据和疗效证明温阳法可以作为膜性肾病常用法则之一。

3 温阳法治疗膜性肾病的实验研究

膜性肾病的病理特点主要是抗磷脂酶A2受体抗体与足细胞上的相应抗原结合，形成原位免疫复合物，激活补体，形成C5b-9膜攻击复合物，不仅导致足细胞形态和功能的异常，而且可以破坏肾小球滤过屏障，发生膜性肾病。其病理变化符合中医“阳化气，阴成形”理论。部分膜性肾病患者使用激素加免疫抑制剂治疗有效，也间接证明此理论值得重视。体外实验表明：温阳利水方含药血清与脾肾阳虚型IMN足细胞共孵育48 h，结果发现温阳利水方的含药血清可能通过上调Bcl-2的水平，发挥抗凋亡效应，进而减轻足细胞损伤[13]。更多的体内实验表明：以温阳为核心的治疗原则可以改善膜性肾病的预后。李亚丽等[14]以肾阳虚动物模型即阿霉素肾病模型为研究对象，研究发现真武汤能减少阿霉素肾病大鼠肾组织羟脯氨酸含量，改善肾功能及减轻足细胞裂隙、足突融合等病理损伤。真武汤降低模型大鼠蛋白尿的作用可能与其维持足细胞podocin和nephrin的表达有关。袁军等[15]经过实验发现，温阳活血利水方可以降低蛋白尿水平，减轻肾组织的病理改变程度。姚琼等[16]发现温阳利湿通络方组可明显降低阿霉素大鼠24 h尿蛋白定量、血浆胆固醇、甘油三酯，并使肾组织的ET-1、VEGF及TGF-β1水平下降 (与模型组比较，P＜0.05)。其机理与下调了肾组织ET-1、VEGF及TGF-β1的水平有关。黄春林等[17]运用加味阳和汤加减（肉桂、麻黄、炮姜、黄芪、鹿角胶等）治疗脾肾阳虚型膜性肾病，发现本法具有降低尿蛋白，提高血清蛋白，降血脂，改善血液流变学异常，减轻肾脏病理损伤的作用。进一步的机制研究证实可能通过以下几个方面发挥作用：①调节机体免疫功能，增强抗炎作用；②抑制免疫复合物在肾小球基底膜上的沉积；③抗凝作用；④对脂质代谢的作用。王刚等[18]用益肾通络方 (淫羊藿、黄芪等）干预膜性肾病的模型大鼠，发现该方可使肾组织纤溶酶原激活物抑制因子-1在肾组织中的表达受到抑制，延缓足突融合速度，修复受损的GBM。综上在基础实验研究水平为温阳法治疗IMN以及减轻肾脏病理损伤提供了科学依据。

4 运用温阳法诊治膜性肾病医案举例

患者吴某，男，64岁，于2015年12月1月初诊。自诉因小便有泡沫、下肢浮肿而入住上海市某三甲医院，经肾穿活检确定为膜性肾病Ⅱ期。查24 h尿蛋白定量为3.65 g，白蛋白30.3 g/L，患者考虑到激素副作用拒绝使用激素治疗，遂来门诊寻求中医药治疗。首诊症见腰酸乏力，下肢浮肿，畏寒，大便偶有不成形，寐差易醒，无口干，舌淡苔白腻脉沉缓。再询患者平素体质，言入冬手足发凉，需穿袜子助眠，否则通宵足不得温。治病求本，应抓住患者肾阳虚之本质，以温补肾阳，健脾利水，使内蕴之水邪去，阳回阴退，方可建功。处方：附片15 g，细辛5 g，麻黄10 g，茯苓40 g，白术15 g，党参20 g，桂枝15 g，白芍15 g，甘草15 g，水蛭6 g，金樱子15 g，芡实20 g，熟地黄20 g，山萸肉12 g。7贴，水煎服，日1剂，早晚温服。后根据患者症情变化，总体治疗以温阳化气，祛湿泄浊为基本原则，后患者24 h尿蛋白定量逐渐减低，畏寒肢冷、腰酸肢肿症状明显好转。

2016年11月9日复诊24小时尿蛋白降至0.78 g，续温阳法治疗，2017年5月3日复诊24小时尿蛋白0.36g。总疗程一年半，患者在未用激素及免疫抑制剂的情况下，采用温阳法治疗膜性肾病，将近痊愈。嘱患者中药减量治疗，定期观察，随访24小时尿蛋白定量维持在0.5 g以下。

5 结语

综上，在基础理论、临床应用、实验研究及病例举例方面论述了温阳法在膜性肾病中的应用及作用机制。温阳法可以有效降低尿蛋白，延缓肾脏病进展，提高肾小球滤过率，延迟肾功能减退速度。因此，我们可以应用整体调节和辨证论治的中医理论精华，发挥传统中医中药优势进行膜性肾病的干预和治疗，值得临床推广。故采用温阳法治疗膜性肾病具有一定的现实意义。但仍需大样本的随机、盲法、多中心、前瞻性的研究设计进一步验证其具体机制。