如何正确理解肝癌医保报销范围的“不能手术”

孙惠川 陈敏山 张 倜

（1复旦大学中山医院 上海 200032；2中山大学附属肿瘤医院 广州 510060；3天津市肿瘤医院 天津300060）

1 肝癌治疗现状

原发性肝癌是目前我国第四位的常见恶性肿瘤及第三位的肿瘤致死病因，严重威胁我国人民的生命和健康，85%-90%以上的肝癌病理类型为HCC[1]。肝癌发病率在全球范围内均呈上升趋势。全国肿瘤登记中心基于人群的最新流行病学调研收集并分析72个登记点的数据（覆盖中国6.5%的人口）后发现：2015年中国肝癌新发病例已经达到466100人，死亡422000人，世界每年新发病例的50%以上来自中国，肝癌的发病率、病死率在中国恶性肿瘤中分别排第4及第2位[2]。

肝移植和手术切除是治愈早期肝癌的有效措施。然而，肝癌起病隐匿，进展迅速，往往合并肝硬化，绝大多数患者在确诊时已是中晚期，失去根治性手术机会。姑息性切除、射频消融（RFA）、肝动脉栓塞化疗（TACE）、全身系统性化疗、放疗、中医治疗等多学科治疗手段仅能缓解患者症状，延缓疾病进展[3]。在索拉非尼上市前，中国晚期肝癌患者的中位生存期仅3-4个月，明显低于欧美国家的6-9个月[4]。

随着对肝癌基因层面认识的提高和分子生物学研究的深入，靶向药物的研制和临床试验成为研究热点。2007年，第一个分子靶向药物酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼在不能手术的晚期肝癌治疗上取得了成功，并在2007年10月、11月和2008年6月相继获得欧盟药品监督管理局、美国食品药品监督管理局及中国食品药品监督管理局的批准，成为第一个也是目前唯一一个获得批准用于进展期肝癌一线治疗的分子靶向药物。

2 纳入医保，应对靶向治疗的经济负担

欧美及亚洲的国际指南一致推荐索拉非尼为晚期肝癌一线标准治疗药物。与传统的化疗药物相比，靶向药物具有毒性低、选择性高、疗效好等优点，可以显著提高患者的生活质量，延长患者生存时间。但是，由于靶向药物治疗费用较高，且大多没有进入医保目录，患者医疗费用负担很重，坚持治疗存在经济障碍，许多患者因而丧失了治疗的理想机会。

在欧美一些发达国家，药物获批上市后会被自动纳入到国家医疗保险中。索拉非尼目前已被30多个国家的医保体系覆盖[5]。在中国，国家医保与药物审批上市是相互独立的。2017年7月19日，人力资源社会保障部将15种抗肿瘤药物纳入国家医保目录乙类范围，在肝癌疾病分类中有且只有索拉非尼成功被纳入目录。随着各省市对索拉非尼医保报销政策的陆续执行，索拉非尼的月均治疗费用将显著降低，中国晚期肝癌患者将获得更多的治疗机会和生存希望。

3 正确理解索拉非尼医保报销范围

欧美等国家对索拉非尼的医保报销限定范围是“不能手术或远处转移的HCC”。中国依据国际标准，将医保的报销范围同样限定在不能手术或远处转移的肝癌患者。在实际报销时常见的两个问题分别是：第一，报销范围不明确。远处转移很容易理解，不同医院诊断书写存在差异，在临床工作中发现在实际报销时对于“不能手术”存在诸多误解，造成本来能够报销医药费用的患者无法报销的困境，使得患者不能够通过索拉非尼进入医保获益。第二，是否需要提供病理报告。下面，本文将从临床的角度来解答这两个问题。

要正确认识这两个问题，需要先了解肝癌的诊断。国际上常用BCLC分期标准[6]，将肝癌分为五期：0期为极早期，单个肿瘤直径〈2cm；A期为早期，单个肿瘤或3个肿瘤、且直径均≤3cm；B期为中期（超过A期的多结节肿瘤），〉3个的多结节肿瘤，或2个/3个的多结节肿瘤、其中一个〉3cm；C期为进展期，出现血管侵犯或转移，如合并门静脉癌栓；D期为终末期，伴发远处转移。2017年卫计委发布的《原发性肝癌诊疗规范》[1]依据中国具体国情及实践积累，将肝癌分为四期7个分期：Ⅰa期、Ⅰb期、Ⅱa期、Ⅱb期（多结节患者）、Ⅲa期（伴有血管侵犯，在显微镜下于内皮细胞衬覆的脉管腔内见到癌细胞巢团，以门静脉分支为主）、Ⅲb期（肝外转移患者）、Ⅳ期。从分期上看，Ⅲb期已出现肝外转移（即远处转移），明确符合报销范围，已无需赘述。

对于是否需要提供病理报告的问题，《原发性肝癌诊疗规范》[1]指出：具有典型肝癌影像学特征的占位性病变，符合肝癌的临床诊断标准的病人，通常不需要行以诊断为目的的肝穿刺活检。基于指南和临床经验，并非所有的肝癌患者需要做病理。肝穿刺活检需要在超声或CT引导下进行，且有出血或针道种植的风险。因此，术前应检查血小板和凝血功能，对于有严重出血倾向或严重心肺、脑、肾疾患和全身衰竭的病人，应避免肝穿刺活检。所以，病理报告不是确诊肝癌的必要条件。

综上所述，对“远处转移”和“病理报告”的问题已经有了明确的回答，接下来从治疗的角度探讨什么是“不能手术”。

对于BCLC分期标准，0至A期患者，单结节且门脉压力/胆红素未升高的患者首选根治性手术治疗，3个结节≤3cm可选择肝移植、经皮肝穿刺注入无水酒精疗法（PEI）或RFA治疗。B期患者首选TACE治疗，但TACE存在肿瘤局部复发率高的问题，日本肿瘤学会（JSH）因此提出TACE失败/抵抗的定义[7]：①肝内病灶连续2次或2次以上经确切超选择TACE（包括更改化疗药物及重新分析血管）治疗后1-3个月内，CT/MRI复查提示有＞50%病灶处于反应不良状态或新发病灶；②术后甲胎蛋白（AFP）持续升高（术后可能有一过性下降）；③出现血管侵犯；④出现肝外转移，并推荐TACE抵抗的患者应用索拉非尼治疗。C期首选新药物治疗如靶向治疗，D期为对症治疗或支持治疗。BCLC提出了针对不同患者采取不同的治疗方法，对于B期至D期，即中期及晚期的患者而言，均不能进行根治性手术，属“不能手术”的范围。

索拉非尼在中国获批的肝癌适应症[8]是不能手术或远处转移的肝细胞癌，参照FDA批准的英文版说明书适应症翻译得来，此处的不能手术即前面描述的不能接受根治性手术。《原发性肝癌诊疗规范》[1]规定，肝脏储备功能良好的Ⅰa期、Ⅰb期和Ⅱa期肝癌首选手术切除。然而在这里要明确一个概念，那就是“不能手术”不代表“没做过手术”。肝癌手术切除后5年肿瘤复发转移率高达40%-70%[1]，这些已经进展至晚期或者无法再次进行手术的患者，也属于“不能手术”。

自上市以来，索拉非尼的使用时机逐步提前，适用范围逐步扩大。2011年卫生部《原发性肝癌诊疗规范》[9]第一次推荐索拉非尼用于晚期肝癌联合治疗；2015年《东方肝胆门静脉癌栓专家共识》[10]推荐索拉非尼为门静脉癌栓的基础治疗方案；2016年《肝细胞肝癌合并门静脉癌栓多学科诊治中国共识》[11]推荐索拉非尼应用于所有类型的门静脉癌栓患者，并可与其他治疗方式联合或作为术后预防手段；2017年《原发性肝癌诊疗规范》[1]推荐索拉非尼为中晚期肝癌全身治疗的首选，索拉非尼使用时机提前至Ⅱb期。

因此，通过对以上知识点的明确，目前常见的两个肝癌实际报销问题已经有了答案。首先，病理报告不是确诊肝癌的必要条件；其次，“不能手术”是指巴塞罗那肝癌分期系统中除去极早期和早期，即BCLC 0-A期单结节肿瘤、或不超过3个结节并且结节≤3cm，无大血管侵犯或肝外播散，可以通过治愈性治疗获益以外的病人。已经接受过根治性手术治疗但出现复发或转移的患者也同样属于“不能手术”的范围。

4 回顾索拉非尼对中晚期肝癌患者的生存获益

在大型临床研究中观察到，从晚期到中期肝癌，索拉非尼应用时机的提前为患者带来显著的生存获益。SHARP研究[12]发现，索拉非尼治疗299例中晚期肝癌患者的中位生存时间达10.7个月，无进展生存时间为5.5个月。SHARP研究纳入的患者具有如下特征：依据BCLC分期标准，索拉非尼组中18%为中期肝癌，82%为晚期肝癌；从血管侵犯和转移看，36%的肝癌患者伴有大血管侵犯；30%的肝癌患者伴有淋巴结转移；22%的肝癌患者伴有肺转移；70%的肝癌患者伴有血管侵犯；从既往治疗情况看，19%的患者既往接受过手术治疗，29%的患者既往接受过TACE治疗。

亚太地区开展的Oriental研究[13]中，索拉非尼用于150例进展期肝癌的中位生存时间为6.5个月，无进展生存时间2.8个月。该研究纳入的患者中，86%的患者来自中国，依据BCLC标准，不到5%的患者为中期，95.3%为晚期肝癌；从血管侵犯和转移看，36%的肝癌患者伴有大血管侵犯；68.7%的肝癌患者伴有肝外转移；从肿瘤数目看，13.3%的肝癌患者肿瘤数目为1个，34.7%的肝癌患者肿瘤数目为2个，20%的肝癌患者肿瘤数目为3个，32%的肝癌患者肿瘤数目大于等于4个；既往接受过局部治疗（如手术，放疗，肝动脉栓塞，化学栓塞，射频消融，经皮穿刺注射或冷冻消融）的患者以及手术治疗后复发的患者入选了该研究。

一项台湾研究[14]显示，与单纯手术相比，肝癌患者术后联合索拉非尼治疗大大降低术后复发风险。索拉非尼平均术后复发的时间是21.45个月，累积无复发生存率为70.7%，中位无复发生存时间达8个月。该研究的入选标准为经组织学证实为肝细胞癌，伴微血管侵犯或卫星结节，显微镜下显示切缘无残留肿瘤细胞。

综上，索拉非尼用于远处转移、大血管/微血管侵犯、既往接受TACE或手术治疗后复发的中晚期肝癌患者生存获益明显，且对于接受手术治疗的中期肝癌患者而言，联合索拉非尼还可显著降低术后复发风险。

5 小结与展望

多项研究肯定了索拉非尼对中晚期肝癌患者的生存获益，多国指南[1,15,16]均推荐索拉非尼为中晚期肝癌全身治疗的首选。此次索拉非尼进入医保，其肝癌报销范围为“不能手术或远处转移的肝癌”患者，与其说明书[7]适应症高度一致。因为各个医院在病例诊断书的描述上略有差异，临床对“不能手术或远处转移的肝细胞癌”的诊断常见为不能手术的肝细胞癌、远处转移的肝细胞癌、肝癌（肺或其他部位转移）、晚期肝癌、肝癌术后复发、肝癌（BCLC B期或C期）、肝癌门脉癌栓或血管侵犯、肝癌介入治疗（TACE）后，以上均属于医保适应症范围的“不能手术或远处转移的肝癌”。

基于多项大型临床研究对索拉非尼疗效和安全性的肯定，深入分析这些研究的入选标准和患者特征，结合指南推荐，对索拉非尼纳入肝癌医保适应症范围的患者特征总结如下：确诊为HCC、2个/3个多发肿瘤且其中一个肿瘤直径〉3cm或多发肿瘤的肿瘤数目≥4个、有血管侵犯、有肝外转移的HCC患者，以及外科手术后复发的患者。

本文希望能帮助医生和患者正确认识索拉非尼应用于肝癌的医保报销范围，尤其对“不能手术”的概念强化正确的认识，最终共同帮助患者降低医疗负担，延长肝癌患者生存时间，享受到国家惠民的政策，真正、最大化地发挥索拉非尼的治疗价值。