继发性甲状旁腺功能亢进患者手术治疗预后评估的Meta分析

谢德敏， 曲 悦， 王 顺， 戴 晨， 李素华， 刘 健

(新疆医科大学第一附属医院肾病科， 乌鲁木齐 830054)

继发性甲状旁腺功能亢进(Secondary hyperparathyroidism，SHPT)是终末期肾脏病(End stage renal disease，ESRD)患者常见的并发症之一，SHPT会增加患者全因死亡和心血管死亡的风险，严重影响患者的生活质量及其预后。SHPT患者最常见的临床表现是：(1)钙、磷、甲状旁腺激素(Parathyroid hormone，PTH)代谢紊乱；(2)心血管及软组织钙化；(3)骨骼畸形、病理性骨折等。因此治疗SHPT应首先纠正钙、磷代谢，从而控制患者临床症状，再进一步控制PTH分泌。目前，对药物治疗无效，顽固性高钙或高磷血症，持续高PTH血症，往往需要行甲状旁腺切除术(parathyroidectomy，PTX)。PTX可以有效降低血钙、血磷及PTH水平，改善患者生存质量，降低心血管死亡事件的发生。

目前没有不同PTX手术方式比较的RCT研究，多数文献推荐甲状旁腺全切除+自体移植术(Total parathyroidectomy with autotransplantation,TPTX+AT)或甲状旁腺次全切除术(Subtotal parathyroidectomy,sPTX)，也有建议没有肾移植意愿者可以接受甲状旁腺全切除手术(Total parathyroidectomy,TPTX)治疗[1]。国内对PTX研究的力度和广度还不如发达国家[2]，我国多数是病情严重的SHPT患者接受PTX，此时，患者已发生骨骼退缩等严重骨骼畸形[3-4]和心血管钙化。患者临床症状复杂给SHPT患者治疗的管理带来挑战，尤其是手术治疗的风险，但经验丰富的外科操作者手术总体成功率可达97%，也证实PTX是一种安全有效的手术[5-6]。国内资料也证实患者在PTX术后短期内骨痛、瘙痒等临床症状、实验室指标、营养状态及生活质量等能都得到显著的改善[7]。本研究采用Meta分析的方式比较国内外对TPTX+AT与TPTX术式患者预后的研究，为SHPT的治疗提供临床依据。

1 资料与方法

1.1数据来源与检索计算机检索了PubMed、Web of Science、CNKI、超星、维普、万方等数据库，检索词：慢性肾脏病(Chronic kidney disease)、甲状旁腺切除术(Parathyroidectomy)、继发性甲状旁腺功能亢进(Secondary hyperparathyroidism)、随机对照试验(RCT)、队列研究(Cohort study)。检索时间从数据库成立至2016年10月，同时检索相关文献的参考文献。共检索了402篇文献，经过筛选最终纳入9篇文献，包括2篇随机对照试验[8-9]，1篇前瞻性队列研究[10]，6篇回顾性队列研究[11-16]。

1.2纳入与排除标准纳入标准：(1)随机对照试验，队列研究;(2)终末期肾衰竭合并SHPT行PTX治疗的患者,年龄≥18 岁; (3)干预措施:TPTX+AT组和TPTX组;(4)术后血钙、血磷、PTH的水平;(5)术后骨特异性碱性磷酸酶水平以及骨折情况; (6)全因病死率以及心血管病死率;(7)不良反应:低钙血症、再手术、复发、持续SHPT、症状改善、心血管死亡等。排除标准：(1)文献、综述等非一次文献资料的横断面研究；(2)小样本量(n<20)、文献资料不完整；(3)动物实验；(4)没有行TPTX+AT和TPTX的文献；(5)病例报告与评论；(6)原发性甲状旁腺功能亢进。

1.3文献的质量评价我们利用纽卡斯尔渥太华评分(NOS)评价纳入研究的质量[17]。NOS是一个评价非随机对照研究标准的有效工具，包括：患者的选择、群体研究的可比性和结果评价。评价三大部分共8个选项对文献质量进行星级系统评价，满分为9颗星。评估随机对照试验质量的标准：(1)随机方法是否充分；(2)治疗分配是否隐蔽；(3)有无使用盲法；(4)在最重要的预后指标方面，2组的基线是否相似；(5)有无选择性报道偏倚；(6)其他偏倚。

1.4统计学处理对入选文献的数据使用RevMan 5.3.0分析，P<0.05认为差异有统计学意义，二分类变量的分析采用比值比(OR)及95%的置信区间(CI)，首先同种研究之间的异质性评价是通过χ2检验和I2检验进行的，若P>0.1，I2≤50%，说明这两种研究具有同质性，选择固定效应模型；若P<0.1，I2>50%，认为这两项研究为异质性研究，则使用随机效应模型实施Meta分析。采用OR值为横坐标，以均数的标准误SE(SMD)为纵坐标绘制倒漏斗图，检验文献是否存在发表性偏倚。P<0.05为差异有统计学意义，P<0.01为统计学差异显著。

2 结果

2.1文献检索结果共检索出402篇文献，经过筛选，删除重复文章，与研究目的无关的病例报告、综述、书信等，最终纳入9篇英文文献。图1演示了文献检索的流程图，9篇文献的特点及NOS[17]评分总结见表1。随访时间4～156(月)不等，纳入研究的样本量为20～606人，总共纳入913人，其中TPTX+AT 690人，TPTX 223人。结局包括甲状旁腺功能亢进复发、持续SHPT、症状改善、再次手术及心血管死亡事件的发生,见表2。

图1 文献检索的流程图

表1 入选研究基本情况

表2 纳入研究的基本情况

2.2Meta分析结果

2.2.1 复发率的比较 入选的9篇文献比较了2种手术方式的复发情况，TPTX+AT组690人，TPTX组223人，TPTX+AT组复发率(11.81%)高于TPTX组(2.24%)，差异有统计学意义(OR=7.44, 95%CI3.34～16.58,P<0.000 01),见图2。

2.2.2 持续SHPT率的比较 有4篇描述了PTX术后持续SHPT，总共698人，其中TPTX+AT组583人，TPTX组115人，TPTX+AT持续SHPT发生率(1.72%)低于TPTX组(4.35%)，差异无统计学意义(OR=1.50, 95%CI0.48～4.65,P=0.49),见图3。

2.2.3 症状改善率的比较 有3篇文献比较了2种手术方式的症状改善情况，共138人，TPTX+AT 69人，TPTX 69人，TPTX+AT组症状改善率(75.36%)低于TPTX组(85.51%)，差异无统计学意义(OR=0.50, 95%CI0.20～1.23,P=0.24)，见图4。

2.2.4 再手术率的比较 有7篇文献比较了2种手术方式因治疗失败需要再次手术情况，共有836人，TPTX+AT644人，TPTX192人，TPTX+AT组需要再手术率(3.73%)高于TPTX组(1.56%)，差异有统计学意义(OR=4.75, 95%CI1.72～13.12,P=0.003),见图5。

2.2.5 死亡率的比较 有4篇文献比较了2种手术方式的死亡率情况，共有220人，TPTX+AT128人，TPTX92人，TPTX+AT组死亡率(14.84%)高于TPTX组(8.69%)，差异无统计学意义(OR=1.86, 95%CI0.78～4.47,P=0.16)，见图6。

2.3偏倚分析通过复发指标，用Revman 5.3做漏斗图，以OR值为横坐标，以均数的标准误SE为纵坐标绘制倒漏斗图显示：散点分布左右基本对称，说明无发表偏倚,见图7。

图3 持续SHPT率的比较

图4 症状改善率的比较

图5 再手术率的比较

图6 死亡率的比较

图7 TPTX+AT与TPTX比较的漏斗图

3 讨论

2013年中国专家共识指出对于：全段甲状旁腺激素(iPTH)持续>800 pg/mL；顽固性高钙和(或)高磷血症；甲状旁腺增大，直径>1 cm并且血流丰富；活性维生素D及其类似物对其治疗无效，PTH严重升高且不能控制者，需要采用PTX治疗[18]。但是对于具体采用哪种手术方式取决于甲状腺外科医生的抉择。目前缺乏大样本的RCT研究，未能证明何种手术方式更适宜SHPT患者。随着医疗技术的发展，在全球接受PTX的透析患者比例不断增加[19-20]，甚至日本一个单中心研究的PTX患者可达2 000例以上[21]，尽管还没有多中心、大样本的RCT研究证明PTX术后患者死亡率、骨折和心血管事件的发生率明显降低，但多数单中心研究证实PTX术后骨痛、肌肉无力、皮肤瘙痒等症状得到明显改善，病理性骨折发生的风险也显著降低，血清生化指标显著降低，患者生活质量明显改善[22-24]。Dotzenrath等[25]认为顽固性SHPT患者最适宜治疗的手术方式是TPTX+AT，不仅SHPT患者的临床症状得到明显改善，而且术后持续性低钙血症的发生也明显降低，如果复发，也可以仅切除移植物，此种手术创伤小、操作简单，患者也容易接受。Shih等[12]的一项前瞻性研究显示，TPTX术式在复发率、手术时间、术后并发症等方面明显优于TPTX+AT，因此认为TPTX是SHPT患者最合适的手术方式。但是，此种术式也存在一定的不足，就是在术后发生持续的、严重的低钙血症的几率会增加，需要长期补充钙剂。TPTX治疗SHPT的复发率要低于TPTX+AT，随着时间延长，这一优势愈加明显。

本文纳入了9篇文献共913例患者，通过Meta分析结果显示，TPTX治疗SHPT患者复发率以及再手术率低于TPTX+AT，术后容易发生低钙和低PTH，但2种手术术后均未引起严重的持续性低钙血症或低转运性骨病。

SHPT患者接受PTX术后复发及持续的SHPT的原因可能是：与异位甲状旁腺或甲状旁腺切除部位残留有剩余甲状旁腺组织再次增生形成甲状旁腺结节有关。PTX手术可明显改善患者术前骨痛、皮肤瘙痒、肌肉乏力等临床症状，证实无论哪种手术方式均是SHPT患者有效的治疗手段。患者术后复发或持续SHPT，都会严重影响患者的生活质量，复查甲状旁腺B超提示有残留腺体或组织增生，需要再次行PTX手术。TPTX的术后复发率明显低于TPTX+AT，但TPTX术后也存在持续低钙及低PTH的风险，需要治疗甲状旁腺功能减退。有条件的医院可以将切除的甲状旁腺组织冷冻保存，若TPTX术后患者日后发生严重的低PTH血症，可行延时甲状旁腺自体移植。研究证实手术时将切除的甲状旁腺冷冻，对术后出现持续性甲状旁腺功能减退的患者再行冷冻甲状旁腺移植对于恢复SHPT患者甲状旁腺功能是有效的[26]。PTX术后患者死亡的原因，多数是因为随访期间死于心血管事件或其他原因，比如感染。

与TPTA+AT术式相比，TPTX治疗ESRD患者较SHPT有着较低的复发率以及再手术率：而低钙及低PTH发生率较高，依据目前的研究结果表明：2种术式均未出现严重的持续的低钙血症或低转运性骨病。仅从以上方面考虑，TPTX是治疗CKD患者SHPT更好的选择。然而，本课题的缺陷在于，缺乏对全因死亡、心血管事件等终点事件描述的大样本数据研究，导致2组之间死亡及心血管事件发生的比较差异无统计学意义，无法评价相关方面的长期预后。

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