中医药治疗浅部真菌病循证医学60年回顾

茹意 顾云东 郑淇 李欣 李斌

(1.上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院皮肤科，上海 200437；2.上海市中医药研究院皮肤病研究所，上海 201203；3.上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院崇明分院，上海 202150)

中医药治疗浅部真菌病历史悠久，20世纪20年代起，研究者开始从中草药中寻找具有抗真菌作用的药物，截至目前，文献报道有300多种中药具有不同程度的抗真菌作用[1]。国内第1篇官方发布的《中医药治疗浅部真菌病的政府推广建议》报道于1956年9月[2]，此后60年，临床工作者和研究者逐步开展诊疗工作，随着21世纪中医药进入循证医学时代，浅部真菌病的中医药治疗不再以经验用药为指导，各种基于循证医学证据的基础与临床研究开始大量涌现，涉及浅部真菌病治疗的方方面面，现综述如下。

1 临床研究

由于EBM发展的历史原因，既往对中医药治疗皮肤病研究方法的重视程度不够，缺乏高质量的临床研究证据。国内首篇对照临床试验 (controlled clinical trial，CCT)《雄黄膏治疗105例头癣疗效观察》于1959年报道于江西中医药杂志[3]， 1959年至今，国内可查阅的中医药治疗浅部真菌病临床研究中，CCT研究166篇，其中RCT (randomized controlled trial，随机对照试验)研究39篇 (占23.5%)，而高质量的RCT研究较为匮乏，首篇RCT《中药香莲复方外用治疗股癣及外阴念珠菌病的实验和临床研究》1991年报道[4]。整个20世纪有关中医药治疗浅部真菌病的CCT研究有64篇，其中RCT研究仅6篇 (占9.3%)。2000年至今17年间，中文期刊发表的CCT研究激增至102篇 (国际期刊未见报道)，其中RCT研究33篇 (占32.4%)，与20世纪相比遵循循证医学的临床研究证据明显增多，其中唯一一篇多中心双盲双模拟RCT《香莲治疗复发性外阴阴道念珠菌病的前瞻双盲多中心随机对照研究》[5]于2016年报道。

中西医结合治疗浅部真菌病，自上世纪中期逐渐被研究者提及，但相关研究仅17篇。首篇中西医结合联合用药 (外用制剂)治疗浅部真菌病的病例报告于1965年报道[6]，而中西结合内服联合外用药物研究《中药增效剂配合30%冰醋酸治疗甲真菌病82例疗效观察》首载于2004年[7]。20世纪的临床研究，普遍缺乏循证医学基础，随机化进程和随机隐藏方法不科学，阴性实验结果极少，中药外治结果往往优于西药外治，中西医结合治疗理念薄弱。近年来，基于EBM理念和方法的临床研究逐渐成为热点，中草药治疗浅部真菌病已步入循证医学时代。

2 基础研究

2.1 单方中药

大量研究证实单方中药具有良好的抗真菌作用，其中以清热药和杀虫止痒药最多。作用机理包括：①破坏真菌的细胞壁、细胞膜；②吞噬真菌细胞的核酸、蛋白质；③干扰真菌细胞的能量代谢；④干扰真菌对物质的吸收及摄取。但由于早期技术水平受限，不能精确测定中药MIC (最小抑菌浓度)值，导致中草药抗真菌的基础研究相对滞后。近年来随着技术水平提升，抗真菌中药逐渐成为中药研究的新热点。

国内首篇基础研究《凤仙花在试管内对数种皮肤真菌的影响》1957年[8]报道于人民军医，1976年刊载于重庆医药《中草药治疗霉菌病的实验室筛选》[9]的基础研究开启了体外实验筛选中药抑菌作用的新纪元。土槿皮、凤仙花、大风子、皂角、地骨皮、菟丝子、厚朴、射干、黄芩、黄连、黄柏、莪术、山苍子、丹参、苦参、白头翁、夏枯草、知母、牡丹皮、丁香、高良姜、藿香、蛇床子、大蒜、明矾等一大批临床经验用药的抑菌功效获得证实。

解表药 解表药中，最早被证实具有抗真菌功效的中药为细辛[10]，研究刊载于1981年。细辛挥发油对黑曲霉、木霉、链格孢霉、聚多曲霉、黄青霉等多种真菌[11]具有抑制作用，有效成分为黄樟醚[10]，细辛挥发油的MIC值<1.56 g/L[12]。生姜对红色毛癣菌、犬小孢子菌、须癣毛癣菌、絮状表皮癣菌有显著的抑菌和杀菌作用，生姜挥发油[13]对镰刀菌亦有良好的抑制作用，MIC值在0.062 5～0.125 g/L[14]之间。此外，薄荷[15]对红色毛癣菌、石膏样毛癣菌、絮状表皮癣菌等均有显著抑制作用。

清热药 大多数清热药具有一定的广谱抗菌功效，清热药抗真菌实验研究最早见于1982年，研究证实清热药黄连对石膏样毛癣菌有一定抑制作用，主要有效成分为黄连素[16](小柏碱)，MIC均值约1.25 mg/mL[17]。黄芩对红色毛癣菌、絮状表皮癣菌、石膏样毛癣菌均有抗菌作用，MIC值在6.25～12.5 g/L之间[18]。黄芩对石膏样小孢子菌和红色毛癣菌也具有很强的抗菌作用[19]，其MIC均值在1.25 mg/mL左右[17]，青黛[20]对羊毛状小孢子菌、断发癣菌、石膏样小孢子菌等七种皮肤致病真菌具有较好的抑制作用，其有效成分为色胺酮，MIC值5 g/L。此外，苦参[21]、牡丹皮[22]、金银花等清热解毒药对白念珠菌也有很好的抑制作用。

理气药 理气药中，最早报道具有抗真菌功效的中药为山苍子，研究刊载于1986年[23]，其有效成分柠檬醛可通过抑制白念珠菌DNA和RNA的合成，抑制细胞壁中多糖合成达到抗真菌作用[24]。山苍子挥发油对白念珠菌、曲霉菌、表皮癣菌、新生隐球菌、申克孢子丝菌等[25]均具有一定的抑制作用，其挥发油对皮肤病真菌的MIC值为0.03～0.4 μL/mL[26]。

温里药 报道于1989年1项研究[27]表明肉桂具有广谱抗菌力，能够抑制皮肤癣菌、白念珠菌、新生隐球菌、黄曲霉菌等多种真菌生长，其有效成分为肉桂醛，MIC值为0.062 5～1 g/L。此外，高良姜[28]挥发油对白念珠菌和皮肤癣菌都有抑制作用，MIC值为0.78～6.25 μL/mL；花椒油对红色毛癣菌、石膏样毛癣菌、猴毛癣菌有抑制作用，MIC为1.56 μL/mL；丁香[28]对10种皮肤癣菌有显著的抑制效果，其有效成分为丁香酚，MIC值为3.125 g/L[29]。

化湿药 芳香化湿药广藿香具有抗真菌疗效被最早发现[30]，其挥发油中主要成分广藿香酮，对白念珠菌、新型隐球菌、曲霉菌[31]等真菌有一定抑制作用，藿香挥发油对抗皮肤真菌病的MIC值高达700～1 000 μL/L[32]。厚朴主要成分厚朴酚[33]对真菌也有明显抑制作用。

活血化瘀药 国内最早报道具有抗真菌功效的活血化瘀药是自然铜[34]，研究刊载于1986年，这也是最早的矿物质中药抗真菌活性报道。研究发现，自然铜的有机膏不论是在人体试验还是在动物模型中，均能表现出明显的抗真菌作用，特别是对浅部真菌的作用更为明显。此外，姜黄属[35]的中药郁金、莪术、姜黄均具有一定抑制真菌的作用，姜黄的抑菌作用较强，MIC值0.08～2 g/L，郁金MIC值0.3～2 g/L，莪术MIC值0.1～2 g/L。

平肝熄风药 平肝熄风药中的抗真菌中药较少，蒺藜[36]提取物 (TTS-12)对白念珠菌有很好的抑制作用，MIC可达0.15 mg/mL，TTS-12通过与细胞膜上甾醇直接结合，抑制ERG基因表达，从而发挥抗真菌作用。

解毒杀虫燥湿止痒药 大部分解毒杀虫药具有抗真菌能力，凤仙花[8]作为首个实验研究证实具有抗真菌作用的中药，其研究刊于1957年。土槿皮[16]抗真菌治疗的有效成分为土槿乙酸[37]，其对白念珠菌有明显抑制作用，MIC值5.0 mg/mL[17]。明矾对白念珠菌、红色毛癣菌、石膏样毛癣菌有显著的抑菌效果，MIC值1.25～2.5 g/L。蛇床子[38]对白念珠菌、新生隐球菌有较强的抑制作用，MIC均值>5.0 mg/mL[17]；大蒜[39]的活性成分蒜酶和蒜氨酸，具有强烈的广谱抗真菌作用，其对白念珠菌的MIC值为12.5 μg/mL[40]。

2.2 复方中药

复方中药抗真菌的作用机制复杂，有效成分难以明确。研究表明，部分无抑菌功效的单味中药，置于复方制剂中具有一定程度的抗真菌活性，并呈现较好的临床疗效。

病例报告方面，复方中药外用治疗浅部真菌病首载于1960年[41]；其内服治疗体癣的首个案例见于1965年[42]；外用兼内服治疗首见于1962年[43]。大量研究证实复方中药具有较好的抗真菌功效，单方中药基础研究成果亦可作为临床用药参考，为复方中药深入研发奠定基础。

3 澳大利亚抗真菌的天然药物——茶树油

澳大利亚天然茶树油 (Tea Tree Oil, TTO)是抗真菌的天然药物明星，它被广泛用于医疗用途的历史逾80载。茶树原为遍生于澳大利亚的野生植物，其品种繁多，但用于制作天然茶树油的品种只有Melaleuca alternifolia。截至目前，标题中包含检索词“Tea Tree Oil”的研究共计237篇，大部分为高质量临床研究与基础研究 (包括在体、离体试验)。20世纪80年代初，研究发现通过水蒸馏法提取出的TTO具有很强的广谱抗菌力[44-45]。首篇TTO治疗浅部真菌病的RCT发表于1992年[46]，研究发现10%TTO乳膏能有效改善足癣的临床症状，但治愈率低于1%托萘酯 (tolnaftate)对照组。2年后，一项多中心双盲RCT研究将1%克霉唑 (clotrimazole)作为对照，结果显示100%TTO与对照组疗效相当[47]。TTO抗真菌体外实验证实，TTO能抑制几乎所有临床常见真菌，其MIC值1 112.5～4 450.0 mg/mL，其中TTO对白念珠菌的MIC值为4 080 mg/mL，对马拉色菌MIC值为1 261.5 mg/mL，提示TTO超强的抗菌能力可能与其浓度和提纯工艺有关[48]。除TTO外，国外研究者证实天然药物大蒜中的有效成分阿焦烯 (ajoene)，可以用于足癣的短期治疗，且疗效颇佳[49]。Ajoene也因此被认为是高效、低成本的替代品而引发关注[50]。

国外抗真菌天然药物研究多采用RCT研究方法，研究方法成熟，证据质量高。新药研发过程中，临床研究与基础研究并重。比较而言，中医药独特理论体系更注重辨证论治和个体化用药，临床研究缺乏高质量证据，基础科研缺乏创新和重复验证，在一定程度上掣肘了循证医学理念的深入。

4 结 语

循证医学方法学可使科学研究设计与实施更加严谨、完善和规范。浅部真菌病是皮肤科常见疾病，中医药治疗浅部真菌病临床经验丰富，若能将循证医学理念结合，严格设计实验方法，整理和总结有效方剂，将临床行之有效的药物上升至理论反复论证，既能够避免宝贵经验流失，也为中医药治疗浅部真菌病的规范化诊疗提供依据。

澳大利亚天然药物TTO的研发之路值得借鉴。如今TTO不仅用于抗真菌功能药物研发，还广泛用于化妆品添加，治疗面部痤疮和细菌感染的皮肤疾患。期望中医药治疗浅部真菌病的临床证据质量提升，不仅数量充足，还有深入的药物成份和作用机制研究，真正做到临床与基础结合，深度与广度并重，形成规范、严谨的临床与基础研究报告，实现成果转化，并推进中医药治疗浅部真菌病国际化进程。

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