丹红注射液联合瑞舒伐他汀对冠心病合并高脂血症患者MFG-E8、Klotho蛋白表达及血脂水平的影响

王文文，孙皇举，杨家豪，娄海奎，王军

（郑州市第七人民医院药学部，河南郑州 450016）

冠心病是指冠状动脉粥样硬化造成冠状动脉血管腔阻塞，进而致使心肌缺氧、缺血而引发的心脏病，为临床常见心血管疾病。由于血脂代谢异常参与冠心病发生、发展，极易引发高脂血症［1］。冠心病合并高脂血症具有极高致残率及病死率，可进一步增加急性脑血管疾病风险，尤其是老年群体，威胁老年患者身体健康及生命安全［2-3］。近年来，随着我国老龄化趋势、膳食结构、生活方式等因素影响，冠心病发病率逐年增长，使得冠心病合并高脂血症患病人数随之增长［4］。因此，选择何种方案治疗冠心病合并高脂血症对改善患者预后，提高生活质量具有重要意义。以往临床治疗冠心病合并高脂血症多采用他汀类药物，其可通过调节血脂代谢紊乱，逆转动脉粥样硬化斑块，抑制炎性反应达到治疗目的，但其治疗冠心病效果并不理想［5］。近年来，中医药在冠心病治疗中突显出显著效果，冠心病属中医学中“胸痹”、“胸痛”等范畴，临床治疗中多以化瘀、活血、通络为主。丹红注射液为活血化瘀良药，为探讨丹红注射液与瑞舒伐他汀联合治疗冠心病合并高脂血症效果，笔者对86例冠心病合并高脂血症老年患者展开病例对照研究，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2015年1月—2017年1月郑州市第七人民医院冠心病合并高脂血症老年患者86例，均经临床症状及实验室辅助检查确诊，符合《冠状动脉粥样硬化性心脏病诊断标准》［5］、《内科学》［6］冠心病、高脂血症相关诊断标准；冠心病危险分层均为低危；入组前4周内未接受降脂治疗；排除肝、肾等重要脏器器质性病变或丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、肌酸激酶（CK）、肌酐（Cr）等指标异常者；排除合并甲状腺功能亢进、风湿性心脏病、原发性高胆固醇血症、结缔组织疾病及恶性肿瘤者；排除纳入研究前安装人工起搏器者；排除过敏体质或对瑞舒伐他汀、丹红注射液过敏者；排除伴有严重认知功能障碍，无法配合本研究者。根据就诊顺序编号，以随机数字表法分为观察组与对照组，各43例。两组性别、病程、年龄、心功能分级、冠心病分型等资料差异无统计学意义（P＞0.05），本研究经郑州市第七人民医院伦理协会审核同意，且患者均对本研究知晓，并自愿签署知情同意书。见表1。

1.2 方法 两组患者均予以抗血小板聚集、营养脑细胞、扩张冠状动脉血管及改善心肌细胞代谢等基础治疗，并对合并症予以对症治疗，以维持血糖、血压稳定；于此基础上，对照组予以瑞舒伐他汀（浙江海正药业股份有限公司，国药准字H20143339）治疗，5毫克／次，口服，1次／天；观察组予以瑞舒伐他汀＋丹红注射液（山东丹红制药有限公司，国药准字Z20026866）治疗，瑞舒伐他汀用法用量同对照组；丹红注射液：30 mg丹红注射液＋250 mL葡萄糖注射液，1次／天，静脉滴注。两组均连续治疗4周。

1.3 疗效判定标准 根据患者实验室及心电图检查结果评估治疗效果，显效：心电图检查显示导联ST段、T波恢复正常，实验室检查显示高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）升高0.26 mmol·L－1以上，三酰甘油（TG）降低40%以上，总胆固醇（TC）降低20%以上；有效：心电图检查导联ST段、T波有所好转，HDL-C升高 0.10 mmol·L－1以上，但未至 0.26 mmol·L－1，TG降低20% ～40%以上，TC降低10%以上，但不足20%；无效：未达到上述标准。总有效率 ＝（有效 ＋显效）／总例数 ×100%［7］。

1.4 观察指标 （1）入院时、疗程结束后，两组分别抽取5 mL空腹肘静脉血，高速离心处理（3 000 r·min－1，10 min），分离血清、血浆，应用全自动生化分析仪（贝克曼库尔特AU680型），以酶法测定血清低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、TG、TC、HDL-C水平。（2）以酶联免疫吸附法测定血清肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平，放射免疫法测定血清白细胞介素-6（IL-6）水平，胶乳增强免疫比浊法测定血清超敏C反应蛋白（Hs-CRP）水平，试剂盒购自芬兰OIRON公司。以酶联免疫吸附法测定血清Klotho、乳脂肪球表皮生长因子-8（MFG-E8）水平，试剂盒购自南昌百特生物高新技术股份有限公司。（3）统计两组不良反应发生情况。

1.5 统计学方法 SPSS18.0分析数据，计量资料用x±s表示，施以独立样本t检验。计数资料以例数及率表示，施以χ2检验，等级资料施以秩和检验，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后血脂相关指标比较 两组治疗前血脂相关指标水平差异无统计学意义（P＞0.05）；两组治疗后血脂相关指标水平均较治疗前改善，且观察组LDL-C、TG、TC水平均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），两组HDL-C水平差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表1 两组临床资料比较

表2 两组治疗前后血脂相关指标比较／（mmol·L－1，x±s）

表3 两组治疗前后炎性因子比较／x±s

表4 两组治疗前后血清Klotho、MFG-E8蛋白表达比较／x±s

2.2 两组治疗前以后炎性因子比较 两组治疗前炎性因子水平差异无统计学意义（P＞0.05）；两组治疗后炎性因子水平均较治疗前改善，且观察组Hs-CRP、TNF-α、IL-6水平均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

2.3 两组治疗前后血清Klotho、MFG-E8蛋白表达比较 两组治疗前Klotho、MFG-E8蛋白表达水平差异无统计学意义（P＞0.05）；两组治疗后Klotho、MFG-E8蛋白表达水平均较治疗前升高，且观察组均高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

2.4 两组治疗效果比较 观察组治疗效果优于对照组，差异有统计学意义（Z＝2.545，P＝0.011）；观察组治疗总有效率95.35%（41／43）高于对照组74.42%（32／43），差异有统计学意义（χ2＝7.340，P＝0.007）。见表5。

表5 两组治疗效果比较／例（%）

2.5 两组不良反应情况比较 观察组不良反应率20.93%（9／43）与对照组 16.28%（7／43）相比，差异无统计学意义（χ2＝0.307，P＝0.579）。见表6。

表6 两组不良反应情况比较／例（%）

3 讨论

人体血液中LDL-C颗粒最小，易进入动脉内膜下层，与其发生氧化反应，大量释放胆固醇，而胆固醇含量过高为动脉粥样硬化基础，因此，高脂血症是引起冠心病发病重要危险因素。国外研究证实，血脂异常参与冠心病发生、发展［8-9］。血脂异常持续时间过长，可致使动脉粥样硬化，导致血液循环障碍，从而引发冠心病。冠心病合并高脂血症为临床常见严重心血管疾病，特别是老年患者因自身器官功能逐渐衰退，致残率及病死率更高。因此，及时选取疗效确切、安全性高的治疗方案对改善患者预后尤为重要。

以往治疗冠心病合并高脂血症多采用他汀类药物、硝酸甘油、阿司匹林等治疗，其中他汀类药物为心血管内科临床常用降脂、抗炎药物，同时还可保护血管内皮细胞功能［10］。瑞舒伐他汀为第三代他汀类药物，具有低代谢率及高选择性，进入机体后，可与羟甲基戊二酸单酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶竞争性结合，降低血脂水平，抑制动脉粥样硬化过程，稳定甚至逆转斑块，同时还具有抑制血管平滑肌增殖及炎性细胞浸润，抗血小板聚集、改善血管内皮功能，抑制心脏纤维化，减少炎性递质释放等调脂外作用。但临床实践证实瑞舒伐他汀虽降脂效果显著，但其对于冠心病治疗效果欠佳。近年来，随着中药制剂在临床治疗中的广泛应用，其在冠心病治疗中疗效逐渐突显出。宋晓蓉等［11］指出，丹红注射液治疗冠心病患者，临床总有效率为92.5%，且可显著改善患者血液流变学。孙文等［12］指出，对冠心病心绞痛患者予以丹红注射液联合治疗，患者症状改善率高达90%，且可有效降低总胆固醇含量及内皮素水平。上述文献充分证实中医药治疗冠心病合并高脂血症可行性。

中医学将冠心病归属于“胸痛”、“胸痹”、“真心痛”等范畴。《金匮要略·胸痹心痛短气病脉症并治篇》所云“阳微阴弦，即胸痹而病……责其极虚也”［13］。冠心病心绞痛患者多为中老年群体，年过半百，肾气渐衰；肾阳虚衰者，王脏之阳不能鼓动，血脉失养、气血运行受阻，发为心痛、胸痹；肾阴亏虚者，王脏之阴不能滋养，阴亏火旺，灼津为痰，痰热范心，致使心脉痹阻，发为心痛、胸痹。故冠心病病位于心，本虚标实，治疗需以化瘀通络、活血理气为主。丹红注射液由丹参、红花提取物制成，具有通经止痛、活血化瘀之功效。君药丹参性微寒、味苦，入心、肝经，在《本草纲目》《别录》中均有记载，具有通心包络、活血通经、祛瘀止痛之功效。臣药红花性温、味辛，归心、肝经，《本草经疏》疏注“红蓝花，乃行血之要药”，具有祛瘀止痛、通经活血之功效，为活血通经良药［14］。现代药理学证实丹参提取物丹参酚可有效降低血黏度，抑制红细胞聚集，扩张冠脉，恢复冠脉血流量，改善微循环，同时还具有保护心肌细胞作用；红花提取物黄色素可扩张血管，增大冠脉血流量，抗心肌缺血，改善微循环、抗血栓、抗凝，同时还可调节血脂，降低血黏度。本研究结果显示观察组治疗总有效率95.35%高于对照组74.42%（P＜0.05）。有力佐证联合采用丹红注射液、瑞舒伐他汀治疗冠心病合并高脂血症老年患者，可显著提高临床效果。

Klotho蛋白为机体重要抗衰老因子，可负性调节血管内皮细胞老化、凋亡过程，对血管内皮细胞具有保护作用，可有效抑制动脉粥样硬化。MFG-E8属于亲脂性蛋白，对巨噬细胞具有调节作用，参与凋零细胞清除过程。研究证实，MFG-E8蛋白水平降低，可致使动脉粥样硬化斑块形成时凋亡膜碎片积累，从而加剧动脉粥样硬化过程［15］。本研究中治疗后，观察组Klotho、MFG-E8蛋白表达水平均高于对照组（P＜0.05）。提示对冠心病合并高脂血症老年患者予以瑞舒伐他汀联合丹红注射液治疗，可有效降低血清Klotho、MFG-E8蛋白表达水平。观察组血清 Hs-CRP、TNF-α、IL-6及 LDL-C、TG、TC水平均低于对照组（P＜0.05）。结果充分说明联合采用丹红注射液、瑞舒伐他汀治疗冠心病合并高脂血症，可显著降低老年患者血清炎性因子及血脂水平。此外，两组不良反应发生率均较低，具有较高安全性。

综上，对冠心病合并高脂血症老年患者予以瑞舒伐他汀联合丹红注射液治疗，可有效降低血清Klotho、MFG-E8蛋白表达、血清炎性因子及调节血脂水平，疗效较为显著，且安全性较高。但本研究尚未对患者进行长期随访研究，瑞舒伐他汀联合丹红注射液治疗可否改善冠心病合并高脂血症老年患者预后有待临床作进一步研究证实。

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