依托考昔引起皮肤不良反应的文献分析

唐 静，许娟娟

0 引言

皮肤的药物不良反应(Cutaneous adverse drug reactions，CADR)包括轻度斑丘疹的皮疹(Mild maculopapular exanthems，MPE)，固定性药疹(Fixed drug eruption，FDE)，史蒂文斯-约翰逊综合征(Stevens-Johnson Syndrome，SJS)，中毒性表皮坏死松解症(Toxic epidermal necrolysis，TEN)，药物反应与嗜酸性粒细胞、全身症状(Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms，DRESS)和急性全身发疹样脓疱症(Acute generalized exanthematous pustulosis，AGEP)等[1]。依托考昔(Etoricoxib)是一种高选择性环氧化酶-2(COX-2)抑制剂，COX-2主要参与前列腺素的产生，而前列腺素可引起疼痛、炎症和发热等，依托考昔因其良好的止痛疗效、高抗炎活性、较低的胃肠道刺激性，以及对COX-2/COX-1的高选择性，在临床应用日益广泛。笔者对依托考昔所致的皮肤不良反应文献进行分析，以期为临床用药提供参考。

1 资料与方法

以“依托考昔”、“不良反应”、“皮肤不良反应”、“药疹”为中文关键词，以“etoricoxib”、“drug adverse reaction”、“cutaneous adverse drug reactions(CADR)”、“drug eruption”为英文主题词，分别检索CNKI、万方数据库、PubMed、EMBase数据库，时间范围为从建库至2016年12月。利用Excel软件对入选的文献进行分析，包括性别、年龄、原患疾病、药物过敏史、给药剂量、临床表现、出现时间等方面。

2 结果

2.1 文献基本情况 通过检索共获得文献14篇，其中中文文献3篇，英文文献11篇，共得到有效病例15例。其中，男6例(40%)，女9例(60%)；平均年龄(52.8±11.74)岁，最小31岁，最大69岁，具体情况见表1。

2.2 CADR类型 依托考昔出现的CADR以FDE(7例)、TEN(3例)为主，还有AGEP(1例)、麻疹样药疹(2例)、全身严重脱屑性药疹(1例)，有1例为TEN合并SJS，严重CADR比例较高。见表2。

表1 依托考昔CADR患者的年龄和性别分布

表2 依托考昔不良反应病例基本情况

续表

2.3 CADR与原患疾病、药物过敏史 本研究的病例中，以痛风、骨关节病患者居多，均能遵照适应证用药。其中，有3例有药物过敏史，具体药物均未提及，有4例无药物过敏史，余下病例均未提到是否有药物过敏史。有2例对NSAIDs药物有过敏史，另有2例曾经使用过NSAIDs药物不过敏，使用依托考昔后过敏。从表2中可以看出，无药物过敏史的患者使用依托考昔后有一定几率发生CADR，而有使用NSAIDs过敏的患者，CADR发生率较高。Dona等[16]研究发现，对NSAIDs过敏的患者，有1/4的患者对COX-2抑制剂不耐受，易出现过敏现象。药师可以根据药物过敏史，对此类不良反应给予重视。

2.4 用药情况 依托考昔说明书关节炎、骨关节炎推荐剂量为30 mg每日1次，病情不能缓解可增加至60 mg每日1次；急性痛风性关节炎推荐剂量为120 mg每日1次，最长使用8 d。从给药剂量看，本研究中，除3例未注明使用剂量，余下12例每日使用剂量在30～90 mg之间；从给药频次看，7例未注明给药频次，1例给药剂量为60 mg每日2次，与说明书规定不符，余下均为每日给药1次；有6例在常规用法用量和规范用药的情况下出现了CADR不良反应。有6例患者有合并用药情况，均在发生CADR后给予了停药措施，合并用药是否会增加CADR的发生，有待进一步探讨。

2.5 CADR发生时间分布 依托考昔CADR最快发生时间在用药20 min后，最迟为连续服药6周后，CADR发生时间跨度较大，为临床的判断增加了难度，应引起临床医药人员的高度重视。

2.6 不良反应预后 依托考昔引起的不良反应以严重的居多，对原患疾病都造成一定影响，在不同程度上导致患者住院或增加了住院天数，且因CADR引起皮肤受累部位的色素沉着现象需要3个月甚至更长时间才能缓解。

3 讨论

药物引起的皮肤不良反应是药物不良反应的一种，此类CADR以抗癫痫药卡马西平、苯妥英钠，痛风药别嘌呤醇、NSAIDs、表皮生长因子受体抑制剂、抗生素类等药物的相关报道较多。

3.1 依托考昔导致CADR的临床特点和治疗 从笔者收集的关于依托考昔CADR的信息源看，我国报道的文献资料较少且以近2年报道为主，国外报道较多，这可能与其在2013年在我国获得批准文号，临床使用逐渐增多，CADR逐渐显现有关。

在依托考昔引发的CADR中，以50岁以上中老年居多，这可能与中老年患者关节炎、痛风发病率较高，依托考昔使用率增高，同时中老年人代谢水平降低，造成药物的蓄积作用有关；从性别分布上看，女性略多于男性，由于本研究纳入的病例数不多，性别对CADR的影响需进一步的观察。

本研究中，FDE的发病常以皮肤瘙痒、出现红斑起病较多，以四肢、生殖器部位出现频率较高，有2例再次服用后在相同部位再次发生类似症状。TEN疾病临床表现为表皮大片脱落，临床上常认为TEN和SJS是同一种疾病的不同表现形式，皮肤脱落大于体表面积30%为TEN，少于10%为SJS，介于10%～30%者为SJS与TEN共存[17]，本研究中，除了皮肤变化，还常伴有发热、口腔黏膜侵蚀样疼痛等症状，且疾病进展较快。

本研究中依托考昔导致的FDE的治疗，以抗过敏药、类固醇药治疗为主，辅以外用制剂。TEN疾病的治疗较为复杂，以抗过敏、抗感染治疗、激素治疗为主，同时配合营养支持、皮肤护理等方法，其中激素冲击治疗尚存在争议，有研究发现,冲击治疗除非在大面积皮肤损害发生之前使用，否则可能增加脓毒血症并发症的风险[18]。

3.2 依托考昔引起CADR的发生机制 固定性药疹以每次发病常于相同部位出现皮损为特征，再次服用同类药物后于相同部位再发皮损，皮损逐渐增多，症状逐渐加重。Andrade等[19]研究发现，NSAIDs易引发固定性药疹，在依托考昔引起的大泡性FDE患者中，CD8+T细胞是主要的效应性T细胞[20]，CD4+T细胞、B细胞浸润较少。TEN病原学尚不清楚，可能与药物诱导的免疫机制有关，CD8+T细胞、细胞凋亡因子FasL、颗粒溶素是影响TEN疾病的关键物质，有研究显示，在TEN的早期，药物活性代谢产物对角质形成细胞有直接细胞毒性作用，会导致T细胞内CD2+浓度升高，T细胞活化，细胞毒性T细胞使自身淋巴细胞或皮肤角质形成细胞发生死亡，进而损伤相应细胞的活性，但其具体的作用机制仍需进一步的研究[21]。

3.3 依托考昔CADR与基因多态性 近年的研究证实，一些过敏性疾病人群可能与FCER1A、FCER1B、FCER1G、HDC、DAO、HNMT等基因多态性存在联系，这些优势基因会对IgE受体和组胺代谢酶主导的信号通路造成影响[22]，从而增加了部分人群对药物的敏感性。本文中依托考昔CADR与HLA基因、白三烯相关基因、嗜酸粒细胞相关基因以及与代谢相关酶的基因多态性有关，不同人群HLA等位基因的多态性及表型决定了不同药物所致的皮肤损伤，Yang等[1]研究发现，在中国汉族人群中，HLA-B*15∶02、HLA-B*58∶01、HLA-B*59∶01和HLA-B*13∶01与皮肤不良反应发生有关；而HLA、IKZF1基因多态性可能与TEN的发病有关[23]。

3.4 临床用药注意事项 英国药品和健康产品管理局(MHRA)在2016年10月发布药品安全提示信息称，依托考昔使用的风险包括：增加冠状动脉和血栓形成事件、心力衰竭、高血压以及水肿(与安慰剂和一些非甾体抗炎药相比)，其他需要考虑的重要风险还包括对胃肠风险。

依托考昔属于上市不久的新药，在我国人群的应用中，可能存在未知的风险，需要对此给予重视。该药在使用过程中，要询问患者是否有药物过敏史，特别是对有NSAIDs类过敏史的患者，在用药过程中应特别注意是否存在发生过敏反应的风险。同时，临床药师应了解该药常见、罕见的不良反应，在使用过程中要注意观察、监测，尤其是对中老年患者。

4 小结

CADR临床表现类型及特点多、致病机制复杂，严重CADR发生比例较高，在用药前应注意询问患者家族史、药物过敏史，用药的过程中剂量、频次应合理，且用药期间应定期观察患者情况，加强对患者的用药教育。本文通过对依托考昔引起的CADR进行分析，旨在做好依托考昔ADR监测和防治工作，提高临床用药的安全性。

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