三次造血干细胞移植治疗多发性骨髓瘤二例临床观察

王建芳，康慧丽，冯 丹，腾 果，张华南，刘静茹，张晓东

0 引言

多发性骨髓瘤(Multiple myeloma，MM)是一种浆细胞恶性肿瘤。异常的浆细胞分泌单克隆免疫球蛋白-M蛋白，使正常的免疫球蛋白分泌减少，致使累及的相关器官或组织出现损伤，多表现为贫血、肾功能不全及骨破坏。随着各种药物及造血干细胞移植技术在治疗MM中的应用，MM的完全缓解(CR)率及生存期明显提高，但仍不能治愈。异基因干细胞移植(allo-HSCT)作为唯一有希望治愈MM的方法，因其移植相关死亡率高，阻碍了其在MM患者中的推广及应用。自体外周造血干细胞移植(Autologous hematopoietic stem cell transplantation，APBSCT)相对安全，且可以进一步提高疗效，部分患者甚至有可能获得临床治愈[1-3]。因此，本文初步探讨三次造血干细胞移植治疗MM的安全性及疗效。

1 材料和方法

1.1 临床资料 选择我院血液科2008年10月至2014年10月行3次造血干细胞移植治疗的2例MM患者，MM的诊断标准参见《血液病诊断及疗效标准》[4-6]，评价疗效参照IMWG疗效标准[7]。2例患者均为男性，采用Durie-Salmon(D-S)分期，1例为IgG-κ轻链ⅢA，1例为IgA-κ轻链ⅢB。患者1应用3个周期VAD方案(长春新碱、阿霉素、地塞米松)、4个周期VAD-T方案(长春新碱、阿霉素、地塞米松、沙利度胺)化疗后为非常好的部分缓解(VGPR)，行首次自体干细胞移植，疗效评估为VGPR。2年后因为病情有进展(PD)，再次应用4个周期VAD方案、2个周期M2(长春新碱+卡莫司汀+马法兰+环磷酰胺+泼尼松)方案获得部分缓解(PR)后处于平台期，仍未完全缓解，行第2次自体干细胞移植，疗效评估为PR。其后因病情再次进展，应用1周期MPT方案(马法兰+泼尼松+沙利度胺)、1周期VAD-T方案、1周期DCET(环磷酰胺+依托泊苷+地塞米松+沙利度胺)为PR，行第3次自体干细胞移植。患者2应用2个周期M2、6个周期VAD方案为PR，行首次自体干细胞移植，疗效评估为PR。因PD，再次应用4个周期VAD方案后为PR，行第2次自体干细胞移植，疗效评估为PR。因病情再次进展，应用2周期VAD-T方案、2周期DT-PE(地塞米松+沙利度胺+顺铂+依托泊苷)方案为PR，行同胞全相合异基因造血干细胞移植。患者一般资料见表1。

1.2 干细胞动员、采集、保存和回输 所有自体干细胞移植均采用环磷酰胺(3 g/m2)+G-CSF(5～10 μg/kg)方案进行造血干细胞动员，采集目标为采集物CD34+细胞≥2×106/kg。采集物与干细胞冻存液充分混匀后分装，存于-180 ℃液氮罐保存。回输时置于40 ℃水浴箱，在1 min内解冻后快速回输。异基因干细胞移植供者为32岁HLA全相合同胞男性，采用G-CSF 5 μg/kg方案进行造血干细胞动员，采集目标同上，采集后当日即直接回输。

1.3 预处理方案 1例初次自体干细胞预处理方案为大剂量马法兰(200 mg/m2)，第2次自体干细胞移植预处理方案为硼替佐米(1.0 mg/m2)+马法兰(140 mg/m2)；第3次自体干细胞移植预处理方案为马法兰(140 mg/m2)。第2例初次自体干细胞移植预处理方案为大剂量马法兰(200 mg/m2)；第2次自体干细胞移植预处理方案为马法兰(140 mg/m2)。第3次异基因外周血干细胞移植预处理方案为氟达拉滨+依托泊苷+环磷酰胺+硼替佐米+分次全身照射(TBI)[具体为：氟达拉滨：25 mg/(m2·d)×3 d(50 mg)(-6、-5、-4 d)；依托泊苷：200 mg/d×3 d(-6、-5、-4 d)；环磷酰胺：60 mg/(kg·d)×1 d(4.8 g/d)(-3 d)；硼替佐米：1.3 mg/m2(2.535 mg)×2 d(-6、-4)]。TBI总剂量8 Gy，共4次，分2 d(-8 d、-7 d)靶区：骨，总剂量8 Gy、分4次、2 d，肺平均剂量4.5 Gy，Dmax5.5 Gy，肾、胃肠平均剂量5.5 Gy，喉平均剂量3 Gy，咽平均剂量0.5 Gy。

2 结果

2.1 两例患者3次移植结果比较 所有移植的造血细胞均成功植入，患者1经3次移植后中性粒细胞数≥0.5×109/L的时间分别为9、9、8 d，血小板数≥20×109/L的时间分别为10、9、13 d。患者2经3次移植后,中性粒细胞数≥0.5×109/L的时间分别为13、12、9 d，血小板数≥20×109/L的时间分别为10、12、12 d。见表2。

2.2 并发症预防及处理 移植前清除周身部位潜在感染灶，替硝唑含漱液清洁口腔，氟哌酸、黄连素清洁肠道，药浴后进入百级无菌层流室，留置锁骨下静脉插管，低分子肝素预防肝静脉闭塞症，预处理期间对症水化、碱化及抗感染等支持治疗，移植期间加强成分输血等支持治疗，维持患者的血红蛋白≥80 g/L、血小板≥20×109/L。异基因移植患者成分输血的血制品经照射后输给患者。上述自体造血干细胞移植过程中均无明显毒副反应，无严重并发症。异基因造血干细胞移植过程中发生肠道急性移植物抗宿主病(Acute graft-versus-host disease，aGVHD)，应用大剂量激素、CD25单抗、间充质干细胞后逐渐好转。

表1 两例患者一般资料

表2 两例患者3次移植结果比较

2.3 疗效及随访 采用IMWG提出的标准评估[8]，随访方式以住院、门诊及电话等为主。2例3次自体移植后均获得PR，患者1于第3次移植后7个月因心脏病变死亡，患者2于第3次异基因移植后14个月因呼吸衰竭死亡。2例患者的总生存期(OS)分别为85、90个月。

2.4 不良反应 患者对3次造血干细胞移植预处理方案耐受性好，无移植相关死亡。

3 讨论

MM自然病程具有高度异质性，中位生存期约3～5年，进展期MM的中位生存期约为6个月，其治疗方法主要为传统化疗和造血干细胞移植。近年来，auto-HSCT治疗MM的报道越来越多，auto-HSCT与传统化疗相比提高了MM患者的总生存率[1-3]。

上世纪80年代，国内外既有双次移植优于单用化疗及单次移植的临床分析[8]，更有Morri等[9]提出双次自体移植应在复发前、第1次自体移植后1年内进行，即序贯移植，能提高缓解率，延长生存期[10]。不同于序贯移植，本文2例患者，患者1经3次移植的时间间隔分别是29个月和49个月，患者2经3次移植的时间间隔分别是24个月和23个月。均为前次自体移植进展后挽救性移植，2例患者经多次化疗后均未获得CR，且双次自体移植后病情仍进展，为复发难治病例，病情高危。因经济原因，无法应用雷那度胺等新药，开展的第3次造血干细胞移植目的是为延长患者的生存时间，为一种挽救性治疗手段，患者对预处理方案耐受性好，无移植相关死亡，表明3次造血干细胞移植治疗多发性骨髓瘤安全、有效、可行。

影响MM患者预后的因素众多，性别、年龄、乳酸脱氢酶、血肌酐、初诊时患者ISS分期、诱导治疗方案、治疗反应的深度、骨髓瘤的类型等对MM患者生存均有影响[11-12]。国内研究表明，接受诱导治疗序贯自体外周血造血干细胞移植的Ⅲ期MM患者的中位生存时间为53.97(28.71～79.23)个月，双次移植的中位生存时间前者为58个月，本研究2例Ⅲ期患者的OS分别为85、90个月，较上述研究患者生存明显获益。三次移植是否优于双次移植或序贯移植，提高MM患者的缓解率，延长生存期，目前国内外尚无相关报道。由于本研究样本少，数据不足而无法支持，尚待进一步大样本多中心的随机临床研究进行深入探讨。

[1] Martinez-Lopez J,Blade J,Mateos MV,et al.Long-term prognostic significance of response in multiple myeloma after stem cell transplantation[J].Blood,2011,118(3):529-534.

[2] 汪娟,傅琤琤,吴德沛,等.自体造血干细胞移植治疗多发性骨髓瘤的回顾性疗效分析[J].中华医学杂志,2013,93(2):114-118.

[3] 邹德慧,隋伟薇,易树华,等.一线自体造血干细胞移植治疗多发性骨髓瘤疗效及预后因素分析[J].中华血液学杂志,2013,34(4):299-303.

[4] 张之南,沈悌.血液病诊断及疗效标准[M].第3版.北京科学出版社,2007:232-234.

[5] Avet-Loiseau H,Durie BG,Cavo M,et al.Combining fluorescent in situ hybridization data with ISS staging improves risk assessment in myeloma:an International Myeloma Working Group collaborative project[J].Leukemia,2013,27(3):711-717.

[6] 李燕郴,王国蓉,耿传营,等.自体造血干细胞移植可使中国高危多发性骨髓瘤患者获益更多[J].白血病·淋巴瘤,2013,22(11):645-649.

[7] Kyle RA,Rajkumar SV.Criteria for diagnosis,staging,risk stratification and response assessment of multiple myeloma[J].Leukemia,2009,23(1):3-9.

[8] Vincent RS.Multiple myeloma:2014 update on diagnosis,risk-stratification,and management[J].Am J Hematol,2014,89(10):999-1009.

[9] Morris C,Iacobelli S,Brand R,et al.Benefit and timing of second transplantations in multiple myeloma:clinical findings and methodological limitions in a European Group for Blood and Marrow Transplantation Registry Study[J].J Clin Oncol,2004,22(9):1674-1681.

[10]Iacobelli S,de Wreede LC,Schnland S,et al.Impact of CR before and after allogeneic and autologous transplantation in multiple myeloma:results from the EBMT NMAM2000 prospective trial[J].Bone Marrow Transplant,2015,50(4):505-510.

[11]Moreau P,Attal M,Pégourié B,et al.Achievement of VGPR to induction therapy is an important prognostic factor for longer PFS in the IFM 2005-01 trial[J].Blood,2011,117(11):3041-3044.

[12]Gay F,Cavallo F,Palumbo A.The role of pre-transplant induction regimens and autologous stem cell transplantation in the era of novel targeted agents[J].Drugs,2015,75(4):367-375.