不明原因发热血流感染患者的临床特征分析

田耕，王晶

不明原因发热（fever of unknown origin，FUO）是内科常见的疑难疾病之一，国内外对FUO的病因研究发现，感染性疾病仍然是其主要病因［1-3］。血流感染是FUO的重要病因之一，而目前针对FUO血流感染患者研究的资料还较少，本研究拟通过对FUO血流感染患者的回顾性研究，阐明FUO血流感染患者的临床特点，为该病的诊疗提供思路及帮助。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2012—2015年首都医科大学宣武医院收治的因FUO入院，血培养阳性且排除污染，结合临床其他检查和治疗，提示血培养对疾病诊断和治疗有作用的患者。排除标准：人类免疫缺陷病毒（HIV）确证试验阳性患者；血培养1次阳性，但结合临床及病原学特性，考虑为污染菌时。

1.2 FUO诊断标准 发热超过3周，最高体温达38.3 ℃以上，住院1周以上并经过常规检查，包括血常规、尿常规、红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、降钙素原（procalcitonin PCT）、寄生虫全套、肿瘤标志物等实验室检查，B超、CT及MRI等传统影像学检查，仍未能明确发病原因。

1.3 血流感染诊断标准 参照2001年中华人民共和国卫生部《医院感染诊断标准（试行）》［4］，血流感染的临床诊断，体温>38 ℃或＜36 ℃，可伴有寒战，并合并下列情况之一：（1）有入侵门户或迁徙病灶；（2）有全身中毒症状而无明显感染灶；（3）有皮疹或出血点、肝脾大、中性粒细胞增多伴核左移，且无其他原因可解释；（4）收缩压＜90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），或较原收缩压下降40 mm Hg以上；（5）血培养分离出病原微生物或血液中检测到病原体的抗原物质。

1.4 分组 血流感染患者根据临床诊断分为细菌性心内膜炎（infectious endocarditis，IE）组，其他患者为非IE组。

1.5 临床观察指标 收集患者的一般状况，包括性别、年龄及病程，入院首次检测的外周血白细胞计数（WBC）、血小板计数（PLT）、ESR、CRP、PCT水平；CT、B超等影像学检查结果。

1.6 统计学方法 采用SPSS 13.0统计软件进行数据处理和分析。计量资料以（x±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验；计数资料比较采用Fisher确切概率法。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者一般状况 共收集FUO患者300例，其中血流感染22例（7.33%），男14例，女8例；年龄16～78岁；病程1周～8个月；主要诊断：IE 10例，肺部感染5例，未发现明确病灶7例。10例IE患者8例有先天性心脏病、风湿性心脏病及瓣膜置换术病史（见表1）。

IE组与非IE组患者性别及病程比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。IE组患者年龄小于非IE组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表2）。

表2 IE组与非IE组患者一般资料比较Table 2 Comparison of baseline data between IE and non-IE groups

表1 22例FUO血流感染患者一般状况及临床特点Table 1 Demographic and clinical data of 22 FUO patients with BSI

2.2 实验室检查结果比较 22例FUO血流感染患者WBC为（8.5±3.1）×109/L、PLT为（269±134）×109/L、ESR为（62±33）mm/1 h、CRP为（71±74）mg/L、PCT为（0.43±0.47）μg/L。IE组与非IE组患者WBC、PLT、ESR、CRP、PCT水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05，见表3）。

表3 IE组与非IE组患者实验室检查结果比较（x±s）Table 3 Comparison of laboratory results between IE and non-IE groups

2.3 致病菌的类型、特点及药敏试验结果 10例IE患者病原菌主要为链球菌属,包括：血链球菌3例、草绿色链球菌1例、链球菌1例、缓症链球菌1例、星座链球菌1例，较少见的麻疹孪生球菌1例；肠球菌属：粪肠球菌1例；奈瑟菌属1例。这些致病菌均对β内酰胺类抗生素敏感。12例非IE患者中肺部感染5例，病原菌主要为葡萄球菌，包括：溶血葡萄球菌2例、金黄色葡萄球菌1例及解糖葡萄球菌1例，仅1例溶血葡萄球菌对β内酰胺类抗生素敏感，其余病原菌对甲氧西林耐药，使用利奈唑胺注射液或替考拉宁后体温正常后出院；1例血分枝杆菌培养阳性（且痰涂片阳性），转结核病院治疗；2例患者血培养为布鲁杆菌，常规使用利福平联合米诺环素痊愈；2例念珠菌血症，分别为葡萄牙假丝酵母菌及热带念珠菌，使用氟康唑及卡泊芬净后，体温正常后出院；1例大肠埃希菌，给予头孢曲松治疗，体温正常后出院；1例施氏葡萄球菌、1例腐生葡萄球菌，对万古霉素敏感。

2.4 影像学检查结果 10例IE患者，心脏B超均发现左房室瓣、主动脉瓣及心脏病变伴赘生物形成；5例肺部感染患者，胸部CT显示肺部小斑片状模糊阴影，提示肺部炎症改变；2例布鲁杆菌病患者胸部CT显示肺部存在结节影或小片状阴影，纵隔及腹部、腋窝淋巴结肿大，1例患者脾大；2例念珠菌感染患者1例胸部CT显示肺部多发片状影，纵隔淋巴结肿大，1例胸部CT显示左侧胸腔积液，双肺片状高密度影，心包积液，纵隔腋窝淋巴结；1例大肠埃希菌血流感染患者，胸部CT提示前上纵隔占位，胸腺来源可能；右肺尖索条影；1例施氏葡萄球菌血流感染患者，双肺多发索条影及斑片影，胸膜增厚；甲状腺右叶低密度灶；1例腐生葡萄球菌血流感染患者，胸部CT显示双肺纹理增多；双肺下叶胸膜下多发索条影；双侧胸膜增厚，腹部CT显示肝脏形态饱满增大，脾大，右肾上极可见小圆形结节影，局部发育异常的肾实质，右肾小囊肿。

3 讨论

FUO是内科常见的疑难重症之一，国内外研究发现，FUO的常见疾病包括感染性疾病、结缔组织病、肿瘤或其他（药物热、伪热）及病因不明［2-3］。血培养阳性是诊断血流感染的金标准，也是FUO患者确定病因及诊断的重要辅助手段。

根据血流感染的诊断标准，本研究发现FUO患者中血流感染阳性率为7.33%。FUO患者明确诊断和治疗，血培养是诊断方法之一。FUO患者的血流感染多为继发性血流感染（secondary bloodstream infecitons）。根据血流感染发生的场所分为社区获得性血流感染及医院获得性血流感染。国内报道导管相关血流感染（CABSI）的病原菌主要为大肠埃希菌，其次是肺炎克雷伯菌、沙门菌属、链球菌属、凝固酶阴性葡萄球菌［5］，也有报道为草绿色链球菌最常见，其次为大肠埃希菌［6］。杭州地区CABSI病原菌中最多为凝固酶阴性葡萄球菌，占27.4%，其次为大肠埃希菌，占10.3%［7］。而对于FUO患者血流感染致病菌则未见报道，本研究发现FUO血流感染患者病原菌大部分为链球菌属，且多为口腔、咽部的条件致病菌。如：血链球菌、草绿色链球菌、缓症链球菌、星座链球菌及麻疹孪生球菌等，而这些FUO血流感染患者的诊断多为IE。提示血流感染患者应进行心脏超声（经胸或食管）明确心脏瓣膜是否存在赘生物，结合血培养阳性明确是否存在IE。根据药敏试验，并未发现IE患者致病菌的耐药性。

FUO患者病程较长，出现血流感染某些特殊的致病菌可能需要培养较长时间。如本研究中2例患者血培养布鲁杆菌阳性，1例患者血分枝杆菌阳性。ESEL等［8］对于土耳其单中心研究的数据分析表明，社区感染中最常见的病原体为布鲁杆菌、大肠埃希菌和金黄色葡萄球菌。因此，对具有一定的流行病学史或临床特征高度怀疑某些特殊致病菌时，应该与细菌室沟通，适当延长血培养的时间。

凝固酶阴性葡萄球菌感染是院内获得性血流感染的重要致病菌。FUO患者若存在该致病菌的血流感染，提示多为院内获得性条件致病菌。台湾的一项研究报道，院内获得性血流感染中最常见的病原体为凝固酶阴性葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、念珠菌属以及鲍曼不动杆菌和大肠埃希菌［9］。本研究血培养发现6例葡萄球菌，5例为凝固酶阴性葡萄球菌，1例为金黄色葡萄球菌。这些患者多有基础疾病或术后，且有长期住院病史，4例患者肺部有影像学改变。且多为耐甲氧西林葡萄球菌，对万古霉素或利奈唑胺敏感。

念珠菌为条件致病真菌，在免疫缺乏、下降及粒细胞缺乏、肿瘤等患者中长期使用抗生素，出现FUO时，应考虑念珠菌血流感染可能［10］。但本研究发现高龄、糖尿病及肝硬化可能也是念珠菌感染的危险因素。

FUO血流感染患者常见炎性指标的变化可能存在自身的特点。WBC在FUO血流感染患者中的指导意义有限，国内有关FUO感染性疾病患者WBC也有相似报道［11］；其次，在鉴别脓毒症及脓毒性休克时，PCT水平＜0.5 μg/L可以排除严重脓毒症或脓毒性休克，PCT水平>2.0 μg/L时发生脓毒症或脓毒性休克的可能性明显增加［12］。本研究发现IE患者PCT水平并未升高。刘冰冰等［13］在研究PCT鉴别金黄色葡萄糖球菌与草绿色链球菌所致的IE也发现，草绿色链球菌感染很少致PCT水平升高，分析可能与多数链球菌为条件致病菌，且细菌的毒力弱有关；另外，虽然，IE组与非IE组患者CRP及ESR水平无差异，但两组患者CRP及ESR水平明显高于参考范围，其机制可能与细菌感染的慢性炎性反应有关。

影像学检查如CT、B超等是寻找血流感染病灶的重要实验室检查，也是确定诊断和治疗方法选择的重要手段。本研究发现病原菌为链球菌属的患者，心脏超声均发现心脏结构的异常或赘生物的形成，为IE的诊断提供了重要依据。另外，超声对于FUO患者发现肝脓肿等感染灶是有益的。对于葡萄球菌、真菌等感染，进行胸部、腹部CT可以发现感染灶，对明确诊断、制定治疗方案有重要的辅助作用。

总之，在FUO患者，血流感染的比例较低，但出现血流感染应尽快明确是否为继发血流感染，若为链球菌属，应首先排除IE的诊断。PCT水平在FUO血流感染患者中多数未见升高，而CRP及ESR水平则明显升高。对临床怀疑特殊病原菌的血流感染，应适当延长血培养的时间，提高培养的阳性率，同时结合影像学检查可以尽快明确诊断，指导临床治疗。本研究也存在一定的局限性如入组病例数较少等。

作者贡献：田耕进行文章的构思与设计，研究的实施与可行性分析，数据收集/整理，结果的分析与解释，撰写论文，论文的修订，对文章整体负责，监督管理；王晶负责文章的质量控制及审校。

本文无利益冲突。

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