氩氦刀冷冻消融挽救治疗胃癌肝转移患者

常 旭， 郭 志， 于海鹏， 司同国， 张炜浩， 杨雪玲

胃癌患者肝转移发生率为4%～14%，其预后差［1］。外科手术为目前最主要的治疗方法，但具备手术机会的患者仅为20%～50%［2］，并且即使行外科手术，患者的5年生存率也仅为20%～35%［3］。而全身化疗对于无法手术患者效果差。对于这些患者尚缺乏有效治疗手段。氩氦刀冷冻消融是原发性肝癌重要的微创治疗手段，近些年更多地应用到肝转移瘤的治疗［4］，尤其是结直肠癌肝转移，且取得了不错的疗效。本文回顾性分析我科2010年3月至2016年10月应用氩氦刀冷冻消融治疗24例胃癌肝转移患者的临床资料，探讨氩氦刀冷冻消融治疗胃癌肝转移患者的有效性及安全性。

1 材料与方法

1.1 材料

1.1.1 病例及资料 本研究纳入患者24例，33个可评价病灶。男19例，女5例，平均年龄59.5（34～77）岁。其中22例患者行外科切除胃部原发病灶，20例患者在冷冻消融术前行系统化疗治疗肝脏转移瘤。所有患者除肝脏外，无其他器官转移且肝转移病灶≤3个。患者术前均有病理或影像学检查结果证实为胃癌肝脏转移。17例患者肝转移灶为单发，7例为多发。10例患者为同时性肝转移，14例为异时性肝转移。肿瘤最大长径2.0～7.8 cm，平均（4.2±1.1）cm。肝功能分级为Child-Pugh A级或者B级。ECOG评分为0分或1分。患者详细信息见表1。1.1.2 仪器设备 氩氦冷冻系统（（CryocareTMsurgical system）（美国Endocare公司产品），治疗刀直径分别为 1.7、2.0、2.4、3.0和 5.0mm。根据瘤体大小、形状、部位等分别予单独或组合使用。CT为东芝TOSHIBA Aquilion16排螺旋CT。

1.2 治疗方法

1.2.1 术前准备及手术方法 患者术前行血常规，凝血常规，肝肾功能，心肺功能，同时行腹部强化CT或MRI以明确肿瘤大小、位置及与周围毗邻结构关系。所有患者均签订手术知情同意，符合伦理规范。术中由CT扫描定位，选择穿刺方向及穿刺点，穿刺部位消毒、铺巾、麻醉，在CT引导下将冷冻探针穿刺到预定部位，开启冷冻主机。共2个循环，每循环10～15 min，间隔3 min。冷冻完成第2个治疗循环后，启动氦气升温，安全撤出冷冻器。术中及术后随访CT以明确有无出血、气胸等并发症发生。

1.2.2 生活质量分析 生活质量评估根据欧洲癌症治疗功能评价（Functional Assessment of CancerTherapy，FACT）［5］。 该表可以对肿瘤患者的生理状态，社会/家庭状况和功能状况以及情感状态进行评估，每条0～4分，分数越高，生活质量越好。

表1 病人临床资料

1.2.3 疼痛感评分 观察患者术前、术后疼痛变化情况，疼痛评价方法采用疼痛视觉模拟评分（visual analogue scale，VAS）评分记录。

1.2.4 临床收益评估 冷冻术后每月行强化CT或MRI观察肿瘤大小及密度变化情况。按照实体瘤mRECIST标准评价病灶变化情况，并评估术后3个月和6个月的临床收益率。肿瘤反应包括:完全缓解（CR）指所有靶病灶动脉期存活肿瘤消失;部分缓解（PR）指所有靶病灶存活肿瘤（动脉期增强显影）最大径之和缩小30%以上;疾病进展（PD）指所有靶病灶存活肿瘤（动脉期增强显影）最大径之和增加20%以上并长径增加绝对值达5 mm以上，或/和出现新病灶［6］；疾病稳定（SD）指靶病灶既未缩小达到PR也未增大达到PD。总生存率（OS）为从冷冻治疗到患者死亡或者最后一次随访时间。疾病无进展生存期（PFS）为冷冻消融后至病情进展、复发或者患者死亡的时间。（图1）。

图1 胃癌肝转移患者行冷冻消融治疗及术后随访

1.3 统计学处理

应用统计分析软件SPSS22.0进行统计分析，计量资料以均数±标准差表示，多组间比较采用方差分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床获益情况（CR+PR+SD）

中位随访时间为14（6～48）个月。术后3、6个月和1年肿瘤的局部控制率分别为91.7%，73.9%，52.6%。患者经过冷冻消融治疗后，中位生存时间为16.0个月。1、2年生存率分别为75.0%和37.5%。中位PFS（mPFS）8.0（1～16）个月。 （表 2 及图 2）。

表 2 临床疗效分析 n（%）

图2 生存曲线和无进展生存曲线

2.1.1 复发与进展 截止随访结束，15例（62.5%）患者出现病灶的复发与进展。其中3例（12.5%）患者冷冻消融区域出现复发。8例（33.3%）患者肝内出现新发病灶，5例（20.8%）患者病灶为单发，3例（12.5%）患者为多发。另有4例（16.7%）患者同时出现肝内病灶进展及其他器官远处转移。对于单发的病灶，大部分患者给予再次冷冻治疗或125I粒子治疗。对于有远处转移或肝内多发新生病灶的患者，给予全身化疗、阿帕替尼或对症支持治疗。

2.1.2 生活质量 生活质量评估根据欧洲FACT。尽管术后1周生活质量较术前稍有下降，但是在3个月，生活质量明显提高，尤其是生理状况及功能状况。 （表 3）。

2.1.3 疼痛缓解情况 冷冻消融术前，9例患者存在中到重度的疼痛。术后1个月，7例患者疼痛状况有明显缓解，其中2例重度疼痛患者1例改善为轻度疼痛，1例为中度疼痛，3例中度疼痛患者改善为轻度疼痛，2例中度疼痛患者完全缓解。

表3 生活治疗改善情况

2.2 并发症

本组患者无冷休克，肿瘤破裂出血，肝肾功能不全等严重并发症。并发症相对轻微：①疼痛，10例患者术后出现穿刺点及腹部不同程度的疼痛，6例患者需要对症止痛治疗，其余患者可耐受。②发热，7例患者术后出现体温升高，但均未超过39℃，经降温处理后均降至正常。③右侧胸腔积液，1例患者出现少量反应性胸腔积液，均不需穿刺引流，1月后复查CT，积液已吸收。④一过性肝功能损害，术后3～5 d复查肝功能，有6例患者出现肝脏转氨酶升高，经过对症保肝治疗后，恢复良好。

3 讨论

胃癌肝转移预后差，死亡率高，且严重影响患者生存质量。目前外科手术为主要治疗手段，但仅10%～20%符合外科手术适应证［7-8］，且除结直肠癌肝转移手术切除的疗效得到证实外，其它肝转移瘤手术是否获益仍存争议［9］，而传统的全身静脉化疗等对胃癌肝转移的效果有限，且不良反应明显。

目前局部消融作为微创治疗手段，在治疗肝脏转移瘤的价值正逐渐引起临床重视。文献报道，目前治疗胃癌肝转移的局部治疗方法有射频消融（RFA），经皮穿刺无水乙醇注射（PEI），微波消融（MWA），CT 引导下高剂量近距离放疗（CT-HDRBT）等，且都取得了不错的疗效，尤其是RFA。Chen等［10］研究发现，RFA治疗胃癌肝转移患者的中位生存期为14个月，术后1年、2年、3年及5年的生存率分别为 70%、11%、5% 和 3%。Lee等［11］研究发现，RFA术后患者中位生存期为21.1个月，1年、2年及5年的生存率分别为73.7%、34.7%、14.5%，术后6个月、1年及2年病灶的局部控制率为52.4%、45.8%及34.4%。

氩氦刀冷冻消融治疗作为一种局部微创治疗方法，安全有效且创伤小，目前被广泛应用于前列腺癌，肝癌，肾癌，乳腺癌等实体瘤的局部治疗［12-15］。其优势在于，出血少，术中及术后疼痛反应较轻甚至无疼痛，相对于其他消融方法，消融范围更大，而且冷冻中心冰球温度可达-100℃，对于分化程度较低，放化疗不敏感的肿瘤，杀伤作用同样明显。

Kerkar等［16］回顾性分析冷冻治疗56例结直肠癌肝转移的患者，3年、5年的OS分别为 44%、28%。在Ng等［17］的研究中，293例结直肠癌肝转移患者，每例平均3个病灶，在经过冷冻治疗后，1、3、5、10年的生存率分别为87%，41.8%，24.2%，13.3%。Li等［18］研究发现，冷冻联合化疗治疗结直肠癌肝转移，术后患者2年OS为71.9%，CEA及CA19-9明显下降，62.5%患者肿瘤体积减小30%以上，且患者生活质量有明显提高。这些研究均证明冷冻治疗结直肠癌肝转移具有显著疗效。本研究回顾性分析冷冻消融治疗24例胃癌肝转移患者的临床疗效。在随访期间内，患者术后3、6个月和1年肿瘤的局部控制率分别为 91.7%，73.9%，52.6%，mPFS为8个月。而在本研究中，患者PFS高于Kim等［19］的研究而低于Li等［18］的研究。原因可能为：①Kim的研究中肿瘤平均大小为（2.3±1.3） cm 及（5.1±1.1） cm，本组患者肿瘤平均直径为（4.2±1.1）cm。而许多报道显示病灶的大小是影响物理消融疗效的重要影响因素，因此PFS的不同可能与肿瘤大小有关。②本研究中患者出现进展及复发之前，并未有联合治疗。③本组病例数量均为超过30例，样本数量较少。④患者发生肝转移的时间，肝转移的个数，原发肿瘤的分化程度等也会影响治疗疗效。尽管这些研究在患者选择上存在一定差异，但是冷冻消融依然可以取得不亚于RFA的疗效，结果充分证明了冷冻消融作为挽救治疗胃癌肝转移患者的价值。另外值得注意的是，根据本组经验及其他报道表明［20］，在治疗过程中，相比于RFA，患者更容易忍受冷冻消融过程中引起的肝区疼痛，治疗体验相对优于RFA，原因可能为人体对于高温与低温的耐受程度不同有关。

胃癌肝转移患者属于恶性肿瘤晚期，提高晚期患者生活质量应当成为综合治疗恶性肿瘤的重要组成部分。本研究中，冷冻消融术后，由于肿瘤负荷减小，对肝包膜的压力减小，9例术前有中到重度腹痛的患者，疼痛有不同程度的缓解。生活质量方面，冷冻消融术后1周，患者生活质量评分有一定下降，原因可能为，消融术后冷冻病灶处炎性反应发生水肿，同时坏死物质吸收后可能引起体温升高，穿刺点疼痛等均可引起患者不适，影响生活质量。因此，在术后1～5 d内应注意给予保肝、缓解水肿、止痛、降温等对症治疗，减轻患者不适。但是在术后1个月及3个月，经过对症处理后，患者的生活质量评分明显提高，尤其是生理状况及功能状况。可能是患者治疗后，肿瘤负荷减轻，腹痛腹胀等症状明显缓解，体力状况有所恢复，工作及生活参与度增加。而且身体一般状况有所提高，增加了对治疗的信心，情感状况也较之前有所好转。社会/家庭状况在术后1周有所提升，但是在术后1个月得分降至基线以下，原因可能为由于治疗费用升高或疾病进展，患者家庭及朋友对治疗的支持态度较治疗前有所降低。

本研究的不良反应轻微，包括体温升高，轻度腹部疼痛，反应性胸腔积液，肝功能轻度受损等，经过对症支持治疗后1周内多能好转。未出现文献报道的冷休克，肝脏肿瘤破裂出血，肝、肾衰竭等［21］。

综上所述，氩氦刀冷冻消融治疗胃癌肝转移，安全有效且创伤小，并发症少，短期疗效显著，可提高患者生活质量，是一种有效的局部治疗措施。本研究仍存在一定的局限性，比如样本数量小，回顾性研究病历资料不完善，随访时间相对较短，缺少对照组，无法对比冷冻消融与其他物理消融治疗的疗效。在今后的研究中，我们将进一步完善上述问题。

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