浅谈地西他滨中间体的研究

章雪良

（杭州中美华东制药有限公司，浙江 杭州 310011）

5-氮杂-2'-脱氧胞嘧啶核苷又称为地西他滨，是一种天然2′-脱氧胞苷酸的腺苷类似物，通过抑制DNA甲基转移酶，减少DNA的甲基化，从而抑制肿瘤细胞增殖以及防止耐药的发生，为目前已知最强的DNA甲基化特异性抑制剂，属于S期细胞周期特异性药物，适用于治疗骨髓增生异常综合征（简称MDS）。地西他滨有抗肿瘤活性，且表现为剂量相差的双重机制。高浓度时具有细胞毒作用，低浓度时具有去甲基化作用。作用于增殖期（S期）细胞。

以2-脱氧-D-核糖和甲醇为原料，在氮气保护酸性条件下生成甲氧基脱氧核糖，在芴甲氧羰酰氯的作用下发生酯化，保护糖环及羟基，本文主要是芴甲氧羰酰氯保护，再经过柱层析得到产物。主要反应路线如下：

1 实验部分

1.1 实验主要仪器

玻璃反应瓶、磁力搅拌、机械搅拌、旋转蒸发器、旋片式真空泵、不锈钢柱。

1.2 实验试剂

表1 主要原料和试剂一览表

续表

1.3 实验步骤

将2-脱氧-D-核糖68 g和1400 mL无水甲醇加入2 L三口瓶中，在氮气保护下将140 mL 1%氯化氢甲醇溶液 （乙酰氯2.73 mL，无水甲醇140 mL）缓慢滴加，加毕。在23℃下搅拌45 min，后加入28 g碳酸钠，在23℃条件下搅拌30 min，抽滤。不溶物弃去，收集滤液。滤液减压浓缩，浓缩毕，得到油状物。将油状物在145℃下用旋片式真空泵减压蒸馏，得1-甲氧基-2-脱氧核糖。得到无色油状物，收率85%。

将1-甲氧基-2-脱氧核糖和吡啶470 mL加入三口瓶中，在氮气保护下，降温。在0℃～5℃下分批加入芴甲氧羰酰氯260 g，大约45 min，加毕。继续搅拌1 h。缓慢升至室温并搅拌6 h。反应毕。在反应液中加入冰水1.6 L和二氯甲烷1.6 L萃取，水相再用1.6 L二氯甲烷洗，合并有机相。有机相分别用冰水 1 L×2、4%稀硫酸 1 L×3、饱和碳酸氢钠1 L、饱和食盐水1 L，洗至中性。用无水硫酸镁干燥4 h。抽滤，滤液减压浓缩，得到浅黄色糖浆状物。糖状物用2 L二氯甲烷溶解，加入硅胶500 g充分混匀，减压浓缩至干。将料加入不锈钢柱Φ=15 cm，h=50 cm过柱。流动相分别用石油醚：三氯甲烷，比例为 1 ∶1、2 ∶2.5、2 ∶3、1 ∶2，大约使用混合溶剂50 L。用TLC监控。产物减压浓缩，得到浅黄色糊状物。

2 结果与讨论

（1）在酸性条件下，脱氧核糖异头碳形成氧正离子，甲醇中的羟基醇进攻2-脱氧-D-核糖的异头碳原子，而后脱去一个分子，随即异头碳上再脱去一氢原子，得到甲氧基脱氧核糖。

（2）盐酸催化量对原料反应的影响

表2 盐酸催化量与原料的关系

从上述表看出：用0.1%HCl做催化剂时，原料无法反应。随着盐酸浓度的增加，原料反应越快，直到1%盐酸时，反应最完全。在这个点以后随着浓度的增加，原料反应越慢，因而选择1%HCl作为催化剂。

（3）温度对反应转化率的影响

表3 温度对反应转化率的影响

实验条件：A：2-脱氧-D-核糖（10 g）； B：无水甲醇溶液20 mL；C：1%盐酸甲醇溶液20 mL

由表3可见，温度对原料反应的影响，在0℃时，原料转化率为65%，温度升至23℃时，原料转化率95%，而温度升高，原料反应变慢，说明温度升高，副产物增多，产品的收率降低。因而选择23℃反应，副产物少。

（4）在加芴甲氧羰酰氯时，为了防止温度过高，要分批加入，做到少量多次。在萃取时，顺序不能乱，4%稀硫酸要提前配制，温度保持室温，洗至溶液中性。

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