可行肝肾移植的遗传代谢病之一——甲基丙二酸尿症

王洪，张玉琴（天津市儿童医院，天津 300074）

甲基丙二酸血症（methylmalonic academia，MMA），又称甲基丙二酸尿症，是先天性有机酸代谢异常中最常见的一种疾患，属于常染色体隐性遗传病。1976年被首次报道，2000年中国首次报道［1］。发病率中国大陆地区约为1/26 000，美国约1/48 000，德国约1/169 000，日本约1/50 000。

1 病因及发病机制

根据酶缺陷类型分为甲基丙二酰辅酶A变位酶（methylmalonyl CoA mutase apoenzyme）缺陷及钴胺素代谢缺陷两大类，共分为7个亚型。甲基丙二酰辅酶A变位酶缺陷分为完全缺陷（complete mutase deficiency，mut0）及变位酶部分缺陷（partial mutase deficiency，mut-），两者基因定位于6p12.3；两种腺苷钴胺素合成缺陷，即线粒体钴胺素还原酶（mitochondrial Cbl reductase，cblA）缺乏和线粒体钴胺素腺苷转移酶（mitochondrial cobalamin adenosyltransferase，cblB）缺乏，基因分别定位于 4q31.1-q31.2 和 12q24［2-3］。其余3种是由于胞浆和溶酶体钴胺素代谢异常引起的腺苷钴胺素和甲基钴胺素（MeCb1）合成缺陷（cblC、cblD、cblF），cblC定 位 于 1p34.1［4-9］，cblD 定 位 于2q22.1-2q23.3［4，10］，cblF 定位于 6q13［5］。此外还有cb1J也被确定，由编码溶酶体膜蛋白的基因ABCD4突变引起，ABCD4基因位于14q24.3［5］。目前国内报告检出了7种基因缺陷：MUT、MMACHC、MMAA、MMAB、HCFC1、SUCLG1、SUCLA2。其中转录辅助调节因子HCFC1基因变异导致的Cb1X型［11］，属于合并性的一种；SUCLG1、SUCLA2基因变异为线粒体DNA耗竭综合征，症状严重而生化表现为轻度单纯型MMA，SUCLG1较SUCLA2更为多见［12］。国内首例cblD基因缺陷为MMADHC，将于近期报道。

由于食物摄入的异亮氨酸、蛋氨酸、苏氨酸、缬氨酸经由一系列的生化反应，L-甲基丙二酰辅酶A需经甲基丙二酰辅酶A变位酶及腺苷钴胺的作用下转化为琥珀酰辅酶A进而参与三羧酸循环。因此当甲基丙二酰辅酶A变位酶缺陷时，导致单纯MMA；腺苷钴胺代谢异常时，线粒体钴胺素还原酶缺乏和线粒体钴胺素腺苷转移酶缺乏导致单纯MMA；由于胞浆和溶酶体钴胺素代谢异常引起的腺苷钴胺素和MeCb1合成缺陷（cblC、cblD、cblF），导致MMA合并同型胱氨酸尿症。甲基丙二酰辅酶A、甲基丙二酸、丙酸等有机酸蓄积体内。肌体清除甲基丙二酸过程中消耗游离肉碱，致使继发性肉碱缺乏，线粒体能量代谢障碍。一系列代谢紊乱导致一系列神经系统、血液系统、循环系统、肾脏损害等多系统损害，严重时引起代谢性酸中毒、血糖异常、高氨血症等生化异常。

2 分 类

2.1 MMA根据酶缺陷分为甲基丙二酰辅酶A变位酶缺陷及钴胺素代谢缺陷两大类。

2.2 根据起病年龄可以早至新生儿期，晚至成人起病，由起病早晚可以分为1岁内起病的早发型、1 ～ 4岁起病的中间型及4岁及以后起病的晚发型。

2.3 根据是否合并同型半胱氨酸血症可以分为单纯型MMA及合并型MMA。前者包括甲基丙二酰辅酶A变位酶缺陷的两个类型和钴胺素代谢缺陷中的cblA和cblB缺乏，后者包括由于胞浆和溶酶体钴胺素代谢异常引起的腺苷钴胺素和MeCb1合成缺陷（cblC、cblD、cblF）3个亚型。

2.4 根据患者对维生素B12治疗的反应可以分为维生素B12治疗反应型和维生素B12治疗无反应型。甲基丙二酰辅酶A变位酶缺陷的两个类型属于后者。

3 临床表现

MMA临床表现不同，从筛查中可发现一些发育良好、无临床症状的MMA，而一些严重者可于新生儿期死亡。存在临床症状的MMA患者存在多系统多脏器的损害，因此多数患者就诊曲折，国内有报道从发病至确诊的平均时间为4个月，可被误诊为缺氧缺血性脑病、脑瘫、癫痫、孤独症、贫血、肾炎、高血压、心肌病、溶血尿毒综合征等多种疾病［12-14］。

各系统可能出现的临床表现如下。消化系统：喂养困难、呕吐、腹泻、便秘、黄疸、体重不增等；神经系统：意识障碍、惊厥、精神行为异常、瘫痪、周围神经损害［15］、肌张力异常、视力损害、精神运动发育落后、脑积水等症状，单纯型MMA以基底节损害常见，合并型MMA患者以脑白质损害、脑萎缩、脑积水更为常见［12］；血液系统：贫血、甚至全血细胞减少；泌尿系统：溶血尿毒综合征、肾功能不全［16］；循环系统：肺动脉高压、高血压、心肌损害［17］；代谢紊乱：酸中毒、低血糖、高血糖、高氨血症、肝肾功能损害、肌酶升高等；其他：呼吸暂停、皮肤大理石样花纹及不规则色素沉着等表现［18-20］。

4 实验室检查

血液生化无特异表现，可表现为酸中毒、乳酸升高、电解质紊乱、全血细胞减少、血糖降低、血氨升高、肝肾功能异常等。尿酮体、尿酸升高。气相色谱质谱串联分析法GC/MS测定尿中甲基丙二酸显著升高，一般大于270 mmol/（mol·cr）。液相串联质谱分析法MS/MS测定血丙酰肉碱升高，游离肉碱下降，血丙酰肉碱/游离肉碱升高，血丙酰肉碱/乙酰肉碱升高。合并型伴有血同型半胱氨酸升高。可测定维生素B12水平及酶学检查。基因突变分析是MMA分型最可靠的依据。MMA患者头CT及核磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）常见对称性基底节损害，MRI显示双侧苍白球信号异常，还可表现为脑白质脱髓鞘样改变、软化、脑萎缩及脑积水等。脑电图可有慢波背景、高峰节律紊乱、痫性放电等表现。病理活检可见脑组织萎缩、弥漫性胶质细胞增生、星形细胞变性、脑出血、苍白球坏死、髓鞘化延迟、丘脑及内囊细胞水肿、空泡形成等。

5 诊断和鉴别诊断

患者临床表现、生化指标、头部影像学及脑电图差异巨大，出现不明原因的喂养困难、呕吐、腹泻、体重不增、代谢紊乱、精神运动发育落后等时要注意MMA的可能。尿有机酸代谢筛查可以确诊MMA，血有机酸代谢筛查及血同型半胱氨酸测定可以辅助诊断。基因检测可以帮助临床分型，指导治疗，估计预后，并为遗传咨询提供证据。

鉴别诊断中需要注意继发性MMA，尿液甲基丙二酸可轻度升高。慢性胃炎及肝胆疾病、长期素食、母亲长期维生素B12摄入不足、特殊药物治疗等导致维生素B12缺乏，从而继发性MMA，无需终身治疗。

6 治 疗

6.1 急性期治疗：① 维生素B12治疗，羟钴胺或氰钴胺，首选羟钴胺，1 mg/d，肌肉注射；② 肉碱治疗：200～300 mg /（kg·d）静脉注射，左旋肉碱100～150 mg /（kg·d）口服；③ 合并同型半胱氨酸可补充甜菜碱1～3 g/d；④ 当出现严重代谢性酸中毒或高氨血症时，一般治疗不能改善，可行血液透析和持续过滤透析［21］；⑤ 严重贫血或中性粒细胞减少时可输血或给予重组人粒细胞集落刺激因子治疗；⑥ 输液治疗，应用高张葡萄糖保证热卡334.87～502.30 kJ/（kg·d），出现高血糖时可以并用胰岛素0.05 U/（kg·h）开始，纠正酸中毒，补充氨基酸，不能进食者，给予氨基酸起始量0.5 g/（kg·d），在无代谢性酸中毒和高氨血症情况下逐渐增量，最高可到 0.8 ～ 1.0 g/（kg·d）。

6.2 长期治疗：口服维生素B1210～20 mg/d或肌注维生素B121 mg/d，隔日1次至每两周1次，左旋肉碱50～150 mg /（kg·d），合并同型半胱氨酸者补充甜菜碱1～3 g/d，贫血患者补充叶酸，为了抑制肠道细菌和原虫分解产生丙酸，可口服灭滴灵10 mg /（kg·d），可以服4 d停3 d。对于维生素B12有效患者，可以不严格控制蛋白质摄入，但要避免大量蛋白质摄入，对于维生素B12部分有效患者，限制天然蛋白质摄入。补充去除蛋氨酸、苏氨酸、异亮氨酸、缬氨酸的特殊营养粉，限制蛋氨酸、苏氨酸、异亮氨酸、缬氨酸的摄入，保证充分的热卡，对于维生素B12无效患者，严格限制天然蛋白质摄入，可使用去除蛋氨酸、苏氨酸、异亮氨酸、缬氨酸的特殊营养粉，总蛋白质的摄入量婴儿为1.7～2.5 g/（kg·d），1～4岁为1.5～2.5 g /（kg·d），4～7岁为1.2～2.0 g /（kg·d），大于7岁的儿童为1.0～1.6 g /（kg·d）［22］。患儿出现发热、呕吐、腹泻等症状可能导致致命性代谢性酸中毒，需及时就诊。合并精神运动发育落后需康复治疗，合并癫痫需对症治疗。

6.3 肝肾移植：MMA患者肾功能损害逐渐加重，给予保守治疗、透析治疗及肾移植治疗。对于饮食及药物治疗效果差的单纯型MMA患者应进行肝移植评估，符合肝移植指征时肝移植越早越好［23-24］。

7 产前诊断

对于MMA患者父母需进行遗传咨询，再次妊娠者进行胎儿产前诊断，抽取羊水检测代谢物，测定甲基丙二酸、丙酰肉碱和同型半胱氨酸，提取羊水细胞DNA，进行胎儿基因诊断［25］。

8 预 后

MMA患者的预后与酶缺陷类型、确诊早晚及是否及时治疗密切相关。总的来说维生素B12有效型预后较好，70%健康生存，mut0型预后最差，病死率高达60%，存活者均遗留重症神经系统损害。

9 结 语

MMA是先天性有机酸代谢障碍中最常见的一种疾患，绝大多数的MMA患者可以通过治疗及疾病管理改善生活质量。早期筛查可以尽早发现及确诊MMA，基因检查对于确定MMA类型及日后的治疗有重要的临床指导意义，良好的治疗指导以及长期的疾病管理为MMA患者提高生活质量提供了巨大的帮助，进行遗传咨询及产前诊断为减少MMA发病提供了可能。所以我们要做好早期疾病筛查、基因检测和治疗管理，提高MMA患者生存质量，并加强遗传咨询及产前诊断工作，减少MMA发病。

志谢：天津市儿童医院（舒剑波）