睡眠剥夺致相关功能障碍的研究进展

冯忠胜 汤永红

(南华大学附属第二医院,衡阳,421000)

睡眠是个体生存发育所必需的一项重要生理活动,其对机体的体温调节、能量平衡、免疫机能等起到关键作用。睡眠剥夺则是指由于各种原因,包括(工作的需求、周围的环境及其他原因无法满足正常睡眠的情况),常指在1 d内睡眠时间<4 h,并且引起情绪、学习记忆以及免疫功能等一系列的改变,伴随疲劳的增加,可引起生理、心理甚至行为的变化以及空间学习能力下降[1];所以睡眠剥夺则成为研究睡眠机能的一个重要手段,睡眠剥夺本身在现代社会就十分普遍,其发生常伴随有情绪、警觉、工作学习等方面的明显变化。睡眠剥夺致相关功能障碍已经成为睡眠研究领域的热点。很多研究已经证实无论是急性或慢性睡眠剥夺或仅是部分睡眠缺失均会对认知水平造成很大影响[2]。随着神经科学的发展,对睡眠的认识早己由最初几种神经递质的改变转向分子生物学层面的研究,关于睡眠剥夺对机体的影响研究已经拓展到了各个方面,不再局限于某一课题及学科。随着节奏加快的现代社会发展,导致了很大一部分群体长期处于慢性睡眠剥夺的状态,为明确慢性睡眠剥夺致相关功能的影响显得颇为重要。本文拟对近年关于睡眠剥夺相关功能障碍的研究进展进行综述,以求深入了解睡眠剥夺的影响。

1 睡眠剥夺对学习记忆的影响

处于睡眠状态下的机体,脑内蛋白质水平合成会增加,这样会有利于建立新的突触联系并且会对学习与记忆活动产生很大的帮助[3]。学习记忆包括无比复杂的过程,诸如信息的获取、编码、短时储存、长期巩固及记忆的提取等,在这任何一个环节受损,都有可能导致记忆的损害。而在睡眠剥夺的条件下,会影响大脑的认知功能,许志强[4]及Cunha C[5]等研究表明中长期睡眠剥夺会使得小鼠的空间学习能力及记忆能力产生显著降低,此种能力减弱是由于前额叶皮质以及海马区域脑源性神经营养因子成熟体(mBDNF)免疫阳性物质表达减少所致,导致小鼠颅脑损伤,从而影响小鼠的学习与记忆能力。学习记忆与睡眠同样是大脑的重要功能,研究发现睡眠对学习记忆的形成和巩固发挥了很大的作用,其参与记忆痕迹的转化,并且将短时记忆碎片重新整合加工可以把它转化为长时记忆,但在这一转化过程中,并非所有的记忆碎片都能够得到加工,这一转化过程是有选择性的[6]。Havekes R等[7]研究认为学习后快速眼动睡眠(Rapid Eye Movement,REM)时间会明显延长,并且会随任务的复杂性增加、学习任务的增多而REM时间会更加明显的延长,如果此时发生睡眠剥夺,认知水平会明显下降,且受损最严重的就是学习与记忆能力。短时间的睡眠剥夺,一般不会马上表现出对学习记忆的抑制,反而在早期神经功能多表现为兴奋效应,所以短期的睡眠剥夺反而会使动物的学习能力增强,但长时间(>72 h)睡眠剥夺后,神经功能才会转化为普遍抑制状态,动物的学习能力才会下降[8]。

2 睡眠剥夺对个体情绪的影响

睡眠与躯体健康以及心理功能紧密相关,近半个世纪以来,越来越多的研究者对睡眠与躯体健康以及认知功能之间的关系得到了广泛的关注[9-11],但是睡眠和情绪之间的关系直到最近才逐渐引起研究者的重视[12-13]。根据目前研究发现几乎所有的精神和情绪障碍的患者同时都出现有失眠的症状,在日常生活之中,失眠或睡眠不足同样会给个带体来消极的负面情绪体验,这表明睡眠在情绪功能的维持上发挥着重要作用[14]。睡眠剥夺不仅对个体的情绪体验有影响,而且对个体情绪表达有显著影响。实验人员使用POMS施测发现,把个体的睡眠时间限制在每晚4～5 h,且持续时间1周之后,该个体的焦虑(Anxiety)、困惑(Confusion)、疲劳(Fatigue)和总体情绪纷乱(Total Mood Distance)维度的得分明显增加[15],并且刘宁等[16]通过使用焦虑量表在个体完全睡眠剥夺54 h期间反复测量8次,发现了个体“焦虑”状态的得分会随着睡眠剥夺的时间延长而增加,从此实验研究表明睡眠剥夺的时间长短与个体感受到的负面情绪变化存在着明显的量效关系。并且在评估睡眠剥夺对个体负面情绪影响的同时,发现个体的正性情绪会随着睡眠剥夺时间延长而明显减少,所以睡眠剥夺不仅仅会影响个体的负性情绪,也会影响个体的正性情绪。这一结果与Paterson等[17]研究结果一致。在睡眠剥夺对情绪表达的影响研究中,Minkel等[18]把个体观看愉快电影和悲伤电影片段时的表情反应记录下来,研究发现睡眠剥夺组会对这2组刺激做出相对减少的表情反应,在观看令人愉快的电影片段时这种效应会显得尤为显著。此外,睡眠剥夺后还会影响个体对于中性刺激的评估发生负性偏倚,在李自强等[19]研究中,将受试者随机分为正常睡眠组与睡眠剥夺组,从国际情绪图片中选取中性图片、正性图片及负性图片,来分别测试睡眠剥夺前后个体对情绪图片主观评估的影响变化,结果证实为在情绪评估过程中,睡眠发挥着重要作用。睡眠剥夺可以使得个体对中性刺激的评估发生负性偏倚。

3 睡眠剥夺对外周组织器官的影响

国内外对于睡眠剥夺在神经系统和心血管系统的病理机制的研究已经较为普遍,已经明确了睡眠剥夺后导致的自由基产生增多、细胞抗氧化能力下降以及内质网应激这3条途径所导致的氧化应激是睡眠剥夺后诱发机体损伤的关键环节[20-21]睡眠剥夺会使机体的能量消耗增加,这与氧化应激有着密不可分的关系,并且急性胰腺炎的重要病理机制之一就是由于氧化应激引起肿瘤坏死因子-α(TNF-α)增加导致的炎性反应[22]。刘丽君等[23]在探讨睡眠剥夺对于小鼠胰腺形态及其功能的影响,以及TNF-α表达变化的病理意义中,将雄性小鼠随机分为正常对照组和睡眠剥夺组(睡眠剥夺时间分别24 h、48 h、60 h),实验结果提示经过睡眠剥夺处理后的小鼠与正常对照组比较,小鼠胰腺细胞排列紊乱,且细胞间隙扩大,胞质呈浓缩状态;外分泌部细胞酶原颗粒消失,细胞空泡化等病理改变;且实验组小鼠随着睡眠剥夺时间的延长而出现胰腺中TNF-α表达明显上调。证实了睡眠剥夺可以通过TNF-α的活化而诱导胰腺的炎性反应,进而出现胰腺形态和功能的损伤。高策舒等[24]将大鼠随机分为睡眠剥夺组和对照组来研究睡眠剥夺对大鼠血清尿素氮及肌酐水平的影响,成功制备睡眠剥夺模型后观察肾脏病理学改变及检测血清肌酐及尿素氮水平。结果睡眠剥夺组大鼠血清中尿素氮值和肌酐的浓度均高于对照组,并且睡眠剥夺组大鼠的肾脏组织出现了较对照组更严重的肾脏病理学改变,出现了炎性细胞浸润、血管肌层肥厚、肾小球破坏及血管增生。得出睡眠剥夺可造成大鼠肾脏结构和功能的损伤的结论。

4 睡眠剥夺对神经递质及脑源性神经营养因子的影响

前文已论述睡眠与学习有着重要的联系,并且良好充足的睡眠可以使大脑得到充分的休息,有益于机体的各项功能恢复并充分发挥躯体功能。而睡眠剥夺却会使得这一机制得到失衡。在动物实验中已经明确了睡眠剥夺会引起大鼠脑内氨基酸类神经递质的释放紊乱[25]。张丽伟等[26]对睡眠剥夺及恢复对大鼠海马组织区域γ-氨基丁酸转运体(GAT-1)表达的影响研究中,通过对健康雄性大鼠随机分为正常对照组、睡眠剥夺组和睡眠剥夺+恢复组3组,对比其学习记忆能力与海马CA1区GAT-1的表达情况,实验后发现睡眠剥夺组及睡眠剥夺+恢复组海马CA1区GAT-1阳性细胞数较正常对照组减少,且睡眠剥夺组又较睡眠剥夺+恢复组海马CA1区CAT-1阳性细胞减少更明显,研究表明睡眠剥夺会对大鼠海马CAT-1表达产生影响,且在接触睡眠剥夺的条件下,CAT-1会逐渐得到恢复。Alzoubi KH等[28]在研究睡眠剥夺和西方饮食可能通过诱导氧化应激损害学习和记忆而导致神经元损伤和干扰神经传递的这项研究中显示：睡眠剥夺和西方饮食相结合可降低脑源性神经营养因子(BDNF)水平,并增加海马体内的氧化应激。Giese M等[29]在研究抑郁障碍对BDNF的影响中将28例患有严重抑郁障碍的患者采用睡眠剥夺处理,发现睡眠剥夺能够上调BDNF水平,且能够改善患者抑郁状态。越来越多的证据表明遗传因素可以解释个体间睡眠剥夺的差异性,BDNF基因的功能多态性提示密码子66处的缬氨酸(Val)与甲硫氨酸(Met)置换与认知功能障碍相关,特别是在额叶功能受损的人群中表现更加明显,基于这一点,Grant LK等[30]认为睡眠剥夺可以通过影响Met等位基因而导致患者认知功能障碍,并且对不同的BDNF基因型研究了睡眠剥夺对认知功能的影响,研究结果表明,BDNF Met等位基因的携带者更容易受睡眠剥夺影响,与使用Stroop Color Naming Task的反应抑制测量一致。

5 小结与展望

睡眠是人一生之中必须的组成部分,充足的睡眠有助于缓解疲劳及恢复体力,人一生的1/3时间是在睡眠之中度过的,所以剩下2/3的生命质量基本就由睡眠的好坏来决定了。当代社会,节奏愈发加快,处于慢性睡眠剥夺的人群也越来越多。睡眠剥夺会使学习能力、记忆能力、定向能力、免疫能力产生损害,并且机制繁多,研究者们从各个角度去寻找具体的机制,但目前均未能完全阐明睡眠剥夺对慢性损害的具体机制。我们可以从另外一个角度来尝试明确睡眠剥夺影响,比如从基因表达角度来研究。miRNAs是近几年研究比较热门的分子,这种分子可以通过与靶mRNA的3′UTR区结合,来实现对靶基因负调控。现已有研究者针对睡眠剥夺对miRNAs的影响相关研究[27],并且已取得一定的研究成果,证实了睡眠剥夺后不同miRNAs水平的变化趋势有所不同,很有可能不同miRNAs在睡眠剥夺过程中其发挥了不同的作用,但遗憾的是未能将其发挥的功能阐释。同样,我们可以进一步探讨其他miRNAs在睡眠剥夺过程中是否会出现不同的表达水平,并且可以探讨不同miRNAs在睡眠剥夺过程中所扮演的角色及不同miRNAs之间是否存在某种相互作用来参与共同调节。