帕金森病与强制性运动疗法

吴宇瑶，吴 锦

1. 广州中医药大学研究生院，广东 广州 510405 2. 香港中文大学中医药学院，香港 999077

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一种常见的中枢神经系统退行性疾病，其临床特征表现为肌肉强直、静止性震颤、动作迟缓、运动减少、姿势平衡障碍等运动症状以及嗅觉减退、便秘、抑郁等非运动症状。PD的发病机制尚未完全明确，一般认为可能与环境因素、遗传因素、线粒体功能障碍、氧化应激、免疫异常、细胞凋亡等诸多因素有关，或由铁代谢异常、泛素-蛋白酶体系统功能减弱、自噬、兴奋性神经毒性等原因引起[1-2]；也有观点认为PD是由细胞自治（如钙稳态的失调、线粒体的更新受损）和非细胞自治（如朊蛋白的蛋白质折叠和神经炎症）机制的联合作用所引起[3]。流行病学调查显示，全球PD患病率约为0.3%[4]，其中65岁及85岁以上老年人群的PD患病率分别为1%～2%和3%～5%[5]。作为一种典型的老年慢性疾病，PD在老年人群中的患病率成倍增加。截至2010年，中国老龄化水平已达到14.8%[6]。随着老龄化社会的到来，伴随的是中国PD患病人数急剧增加。因此，对PD的治疗和康复方法进行深入研究已刻不容缓。

PD患者常伴有运动功能障碍，如平衡障碍、肌力下降、跌倒风险等。目前，针对PD运动功能障碍的运动疗法主要包括平衡训练、步态训练、渐进抗阻训练、外部反馈训练、有氧耐力训练等。强制性运动疗法（constraint-induced movement therapy，CIMT/CIT）自20世纪80年代被提出后，国内外鲜有关于将其具体而系统地应用于PD治疗中的报道。

为此，笔者通过结合国内外CIT的新进展，对CIT的起源、可能的作用机制及其在PD中的应用进行综述。

1 PD与康复疗法

有学者对中国帕金森病治疗指南（第二版）进行解读，指出该指南的核心内容主要体现在以较低的治疗剂量获得相对满意的疗效，以及根据每位患者的具体病情和所处病程阶段进行“个体化”治疗[7]。随后，中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组在2014年发布了中国帕金森病治疗指南（第三版），指出中晚期PD患者的治疗应力求改善运动症状并处理运动并发症[8]。“简练”“个体化”以及改善运动症状的要求均符合康复治疗的特点。

一般而言，康复治疗分为物理疗法、作业疗法、语言疗法和康复工程等。其中，利用器械或徒手或借助患者自身力量，通过某些运动方式（全身或局部运动），使患者获得运动功能、感觉功能恢复的训练方法被称为运动疗法。KLAMROTH等[9]对运动疗法对PD患者姿势不稳定的影响进行了荟萃分析（纳入22项研究，共包含1 072例患者），结果显示患者接受运动疗法后，其体位不稳定性明显改善；与不运动组和假治疗组进行比较，运动干预组的疗效较好。KELLY等[10]评估运动训练对PD患者静息状态大脑的即时影响，发现反复的高强度运动可以刺激大脑相应区域的活动，从而带来有益的临床效果。李囿佑等[11]将271例PD患者分为对照组和治疗组，其中治疗组比对照组增加了康复干预；在治疗3、6、12个月时分别对患者进行评估，结果发现治疗组患者的症状改善明显，自理能力更强。

由此可见，运动功能训练对于提高PD患者的生活能力及生存质量，具有药物所不能替代的作用，故通过康复运动疗法改善PD患者的功能障碍是目前也是未来不可或缺的PD治疗环节之一。

2 CIT

2.1 CIT的起源

CIT是指基于大脑可塑性原理，通过限制患者健侧的肢体，强迫其使用患肢从而获得患肢功能的改善的一种疗法。CIT起源于1971年的一项动物实验，研究人员通过限制锥体束损伤猴的健侧肢体，发现其患侧肢体功能可以得到逐渐恢复[12]。20世纪 80年代，OSTENDORF等[13]对1位患病18个月的偏瘫患者进行了上肢的强制运用研究，结果发现健侧肢体受限后并没有出现运动功能的衰竭，而患侧肢体的功能反而得到逐渐恢复。自此，CIT作为一种新的康复治疗方法逐渐兴起。近年来，CIT在周围神经疾病和中枢神经疾病中得到了较广泛的应用，取得了较好的治疗效果，CIT的治疗原则也已在神经康复的多个领域得到了验证并获得了成功。由于CIT还可以根据患者的病种灵活设计限制装置（如上肢吊带、手部限制等），故受到越来越广泛的关注。

2.2 CIT可能的作用机制

王强等[14]将CIT应用于恒河猴进行前肢运动功能康复以研究其作用机制，发现CIT可以促使病灶周围区域皮质内的突触数量增多、联系增强，进而促进患者肢体功能的康复。黄月等[15]将42只PD模型大鼠分为运动组和对照组，观察CIT对酪氨酸羟化酶及胶质细胞源性神经营养因子表达的影响，提出CIT的作用机制可能与促进大脑纹状体酪氨酸羟化酶和胶质细胞源性神经营养因子的表达以及提高多巴胺及其代谢产物的含量有关。也有学者提出CIT的作用机制是基于大脑的可塑性，通过训练达到大脑功能的重组、功能支配区转移或替代，最终完成肢体功能的修复[16]。一项基于 Medline、Embase、CINHAL、PEDro数据库文献的荟萃分析结果表明，CIT对神经康复具有较好的疗效，但是否优于其他康复方法还有待进一步研究[17]。

基于TAUB等[18]提出的“习得性废用”模式，CIT针对患者在具备患肢活动能力后仍过度依赖健侧肢体的代偿现象，通过限制其健侧肢体的运动，纠正其习惯性使用健侧肢体的模式，以达到强制使用和强化训练患肢的目的。CIT可以改变患肢的废用性强化过程，并且依靠患肢的重复使用和强化训练，达到诱发功能依赖性皮质重组的目的，最终改善肢体的功能。CIT的强制训练方式除了进行专业的康复训练以外，还将训练转移至日常生活中，通过在短期内集中训练、强化使用患肢，最终提高患肢功能及灵活性。CIT训练任务的选择应遵循以下原则：进行训练的动作能纠正最明显的运动缺陷，所训练的关节的运动功能有最大的提升潜力，在相似功能的任务中考虑患者的偏好[19]。

2.3 CIT在PD中的应用及与相似疗法的比较

庞伟茂等[20]将20例PD患者分为强制运动锻炼组（进行固定式电动自行车带动下的强制运动锻炼，即CIT）和自主运动锻炼组（进行非自行车带动下的自主骑行锻炼），分别在治疗前、治疗结束时和治疗结束后1个月对2组患者的运动功能和双手灵活性进行评估，结果显示CIT较自主运动锻炼能更好地提升PD患者的运动功能，且CIT的疗效在停止锻炼后仍可持续一段时间；但在停止强制运动锻炼后，肢体功能仍会随时间推移而出现退化。然而，TUITE等[21]对6例进行CIT的PD患者进行统一帕金森病评分量表（Unified Parkinson’s Disease Rating Scale，UPDRS）和临床疗效总评量表（Clinical Global Impression，CGI）的评估，结果发现CIT对PD患者没有明显的益处，作者认为这项研究的结果不同于其他研究的原因可能是研究样本量过小或存在个体差异。

部分学者指出，CIT系通过密集且重复的运动促使肢体功能恢复，因此其运动强度过大，应对其进行改良，并提出了“改良CIT”概念，即训练时的运动强度、运动时间和运动方式等都按照患者的具体情况来具体制定。LEE等[22]将20例PD患者分为治疗组和对照组，每组各10例患者，在进行上肢运动的基础上，治疗组加用改良CIT，共治疗 4周（3 h/d，5 d/周）；结果显示，改良CIT能明显改善上肢的精细运动及粗略运动功能，由此证实改良CIT是一种值得推广的有效治疗手段。吴澄等[23]将39例原发性PD老年患者随机分为治疗组和对照组，除给予神经内科PD常规治疗以外，治疗组还增加包括面部、上肢、肩部、下肢和手部的肌肉训练以及呼吸、姿势、步态和核心力量训练的改良CIT训练，连续治疗8周；治疗后，对2组患者均采用简易上肢机能检查和Berg平衡量表进行评估，结果显示治疗组的简易上肢机能检查和Berg平衡量表评分均有较大提高，说明改良CIT在上肢运动功能和下肢平衡协调能力方面都取得了明显的疗效。此外，该研究还提出，改良CIT的理论依据为“大脑功能重组”，强调患者的主动运动和日常生活实际应用，因此更符合对功能的康复要求，相较传统的神经生理发育理论更具优势。方翠霓等[24]将68例PD患者分为治疗组和对照组，在给予常规治疗的基础上，治疗组增加改良CIT（选取并指导患者完成6～8个动作），治疗8周后进行UPDRSⅡ和UPDRSⅢ评分，结果显示在常规治疗基础上应用改良CIT能进一步提高PD患者的运动功能。

相较于CIT，刘锦仪等[25]的研究证实低负荷运动训练对PD患者的功能障碍也有较好的改善作用，并指出CIT对肌肉力量和运动障碍有改善作用，而低负荷运动则能更好地改善PD患者的步态及平衡功能。RIDGEL等[26]将10例轻至中度PD患者随机分为强迫运动组和自愿运动组，分别进行8周强迫运动和自愿运动训练，结果显示虽然2组PD患者的运动能力都得到了改善，但强迫运动组PD患者的UPDRS评分增加了35%，而自愿运动组的UPDRS评分没有增加。生物力学数据表明，强迫运动可能改变了中枢运动的控制过程，由此证明高于自愿活动频率的运动可以有效地改善肢体功能。因此，CIT在训练中或可选择采用高于自愿活动的频率。STUCKENSCHNEIDER等[27]通过比较分别接受辅助主动强迫运动和辅助被动强迫运动的24例PD患者的步速、摆动相和步长等，发现辅助主动强迫运动在减少姿势性震颤和运动性震颤以及增加步速和步长等方面显示出更明显的优势，由此证实在CIT中，主动活动可能比被动活动更有益。UHRBRAND等[28]纳入15项研究，对3种强化运动疗法（阻力训练、耐力训练和其他强制训练模式）在PD治疗中的效果进行比较和评价，结果发现阻力训练能够提高PD患者的肌力，耐力训练能够改善患者的心肺功能，阻力训练、耐力训练和其他强制训练均对PD患者的平衡和步行能力有益，上述结果为不同患者制定个体化强制性训练提供了依据。

3 总结与展望

综合已发表的临床研究，有关CIT应用于卒中、小儿脑瘫和卒中后瘫痪等的文献较多，而应用于PD的相关研究报道相对较少，其中将CIT系统地应用于PD治疗的研究报道更少。通过将CIT治疗PD的文献与其他疗法治疗PD的文献进行对比，发现CIT偏向于增强肌肉的力量，而在改善平衡、增加运动获益方面还需要结合其他辅助疗法。

CIT通过限制健侧肢体、强制锻炼患侧肢体而起到改善患肢功能的作用，但忽略了双侧肢体的配合运动，也未考虑到长期限制健侧肢体是否会带来不良影响。目前，CIT主要被应用于存在习得性废用现象的患者，对其是否适用于先天性缺陷的肢体，尚待进一步研究。在临床应用CIT时，应根据PD患者病情的严重程度和病期进行分级，采用不同强度的CIT。对于CIT的具体治疗方案以及实施治疗的最佳时间等问题，也还需要进一步探讨和确认。