肿瘤合并心血管疾病的研究进展

阚 钧 周岱翰 综述 张恩欣 审校

肿瘤的发生率和死亡率逐年上升，已经成为中国居民最主要的死亡原因[1]；心血管疾病的死亡率虽然近年来得到了有效的控制，但仍然居高不下，肿瘤和心血管疾病严重危害着我国居民的身体健康。随着医疗水平和生活质量的不断提高，越来越多的病人同时合并肿瘤和心血管疾病，肿瘤合并心血管疾病病人的防治成为目前临床工作中的重点和难点。近年来，肿瘤合并心血管疾病两者之间共同发病机制的探讨已经成为新的研究焦点[2]，同时临床上两者合并时治疗策略的选择及共同危险因素的干预也是关注的重点。

1 肿瘤和心血管疾病的共同分子机制研究

肿瘤和心血管疾病分子机制的研究日渐深入，其中某些机制同时存在于两种疾病之中，对肿瘤合并心血管疾病的病人病情的发生、发展起着重要作用，可能成为评估病情和防治的关键靶点。目前研究较多的相关分子机制主要有环境应激信号的调控、miR-27(miR-27家族及其基因簇)、miR-143(miR-143)、长链非编码RNA(Long non-coding RNA，LncRNA)、生长分化因子-15(Growth differentiation factor-15，GDF-15)、Gab家族蛋白(Grb2-associated binder family proteins)等几个方面。

1.1 环境应激信号的调控

肿瘤和心血管疾病的发生均与机体对于生理性或非生理性的环境应激信号异常应答有关，细胞内种类繁多的microRNA可以实现对这些应激信号的反应性调控。目前有研究发现miR-26a在正常细胞表达，可以使细胞停滞在G1期，抑制细胞分裂增殖过程，但在肝癌细胞中，因为某些应激信号的刺激，致使其表达降低，从而促进肝癌细胞增殖[3]。而血管发生损伤时，应激刺激信号阻止miR-143和miR-145的转录，导致其下游相关细胞分子高表达，使得血管平滑肌细胞增殖活跃，引起心血管疾病的发生[4]。如果一个病人接受一个应激刺激引起microRNA调控发生改变，可能同时引起机体发生肿瘤和心血管双方的应答，那么病人就会出现同时合并两种疾病的情况。

1.2 miRNA-27

研究发现，miR-27在胃癌、乳腺癌、肺癌等多种肿瘤细胞中表达量显著上调，表明其与肿瘤的发生具有密切关系[5-7]。另外通过体内体外实验发现，miR-27可用于动脉粥样硬化的诊断[8]。miR-27可以分为miR-27a和miR-27b两种类型，在化疗较敏感的胃癌患者中，检测到miR-27a表达明显低于化疗不敏感的患者[9]。而在Smad4基因敲除鼠中检测miR-27b的表达明显上调，Smad4是TGF-β信号通路中重要的蛋白[10]，TGF-β具有促进心肌细胞肥大的作用[11]，而过表达miR-27b将会导致心肌肥厚[12]。以上研究表明miR-27b在肿瘤和心血管疾病的某些进程中发挥着重要作用。

1.3 miRNA-143

miR-143是目前研究较多的miRNA之一，现有的研究表明miR-143在消化系统肿瘤、鼻咽癌、宫颈癌、膀胱癌、骨肉瘤和脂肪肉瘤、白血病、前列腺癌、肾癌、黑色素瘤细胞中的表达下调，miR-143过表达可以抑制肿瘤增殖、促进肿瘤细胞凋亡[13]。而在心脏成纤维细胞中，高表达的miR-143会促使心脏成纤维细胞增殖，敲除miR-143后，成纤维细胞的增殖受到了抑制[14]，从而证实miR-143可以调控成纤维细胞的增殖。此外，miR-143可能还与心肌肥厚的调控有关[15]。

1.4 长链非编码RNA

大规模的肿瘤组织转录组测序发现LncRNA在肝癌、乳腺癌、白血病、前列腺癌等多种肿瘤中均大量异常表达，但是其参与癌症的发生发展的具体机制至今仍未阐明，还需大量的研究证实[16]。另有研究表明，LncRNA-MIAT第5外显子的单核苷酸多态性(Single nucleotide polymorphism，SNP)位点变异与心肌梗死的易感性关系密切，但是具体机制尚不明确[17]。虽然目前仅有少数LncRNA的功能和作用机制被阐明，但是随着越来越多的LncRNA基因组学数据的完善，相信在不久的将来，更加强大准确的分子生物学方法将被开发，可以帮助我们更清晰的认识LncRNA的功能。而具有细胞和组织特异性的LncRNA未来有望成为一类全新的肿瘤和心血管疾病的诊断特异标志物和新药作用靶点。

1.5 GDF-15

GDF-15是TGF-β超家族中的一员。目前有多项研究表明，GDF-15在肿瘤早期可以抑制肿瘤细胞生长并诱导细胞凋亡，而在肿瘤晚期，GDF-15则会促进细胞的增殖、迁移以及癌细胞的转移。因此，GDF-15可以用于判断肿瘤患者的预后[18]。在心血管疾病研究方面，GDF-15可能通过激活Smad2/3抑制细胞凋亡，减少心肌肥厚的发生，而激活Smad6及Smad7则该作用会消失[19]。GDF-15在肿瘤和心血管疾病中都表现出双向的调节作用，所以想要将其应用于临床诊断及治疗仍有很长的路要走。

1.6 Gab家族蛋白

Gab家族蛋白包括很多结构相似，但功能不同的同源序列蛋白，发挥不同的作用。现有的研究表明，Gab1蛋白与心血管疾病有关，Gab2蛋白主要与炎症反应有关，但是两者均参与肿瘤的发生。Gab蛋白主要通过下游的SHP2/RAS/ERK和PI3K/AKT等信号通路影响信号传递，有研究结果显示在正常的黑色素细胞中Gab1/PI3K/AKT信号较弱或不被激活，而在黑色素瘤细胞系中Gab1/PI3K/AKT信号异常活[20]。因此，针对Gab的研究将为临床上肿瘤合并心血管疾病的预防和治疗提供新思路和方法[21]。

2 肿瘤合并心血管疾病的临床治疗

2.1 肿瘤治疗导致的心血管毒性

抗肿瘤药物的心血管毒性已经引起了大家足够的重视，这些毒性反应主要包括心力衰竭、心肌缺血、心肌梗死、高血压、严重心律失常、肺动脉高压等[22]。肿瘤患者治疗过程中对心脏的影响已成为评估患者治疗及预后的一个重要方面，欧洲肿瘤内科学会也就肿瘤治疗相关心血管毒性的管理进行了推荐[23]。

2.2 肿瘤合并心血管病人外科手术治疗

目前现有的针对同时患有两种疾病的研究报道多集中在外科病人身上，尽管外科手术是解决一些早期肿瘤的最有效的方法，但病人一旦合并了心血管疾病，则会大大增加手术的难度。有研究选取46例胸部肿瘤合并重度缺血性心脏病患者，随机分为两组，治疗组采用外科手术治疗，对照组采用非手术常规治疗，经过3年的随访观察，结果表明如果患者身体条件允许，积极进行外科手术治疗可以提高患者的生存率[24]。另有研究发现对于胸部早、中期肿瘤合并重度缺血性心脏病的病例，在肿瘤无远处转移，并经术前评价有较高的手术切除率，且心血管条件可以满足手术要求时，进行两种疾病同期或者分期手术技术上是可行的，而且可以显著提高患者的生存年限[25]。但是针对肿瘤合并心血管疾病的病人外科手术难度大，手术中及术后的各个环节均应特别注意，如肿瘤合并心血管疾病病人围手术期的准备及麻醉时应注意以下方面[26]：术前充分评估患者的各项生命体征，注意心率控制，最佳心率为70～80次/分；如患者心肌缺血症状较重，需使用硝酸甘油、消心痛等药物缓解心肌缺血症状；对于高血压患者，需使用降压药物将血压控制在合理范围内；选择合适的麻醉方式及术中对血压、心率的监护也很重要，尽量选择镇痛效果好又对心血管疾病影响小的麻醉。

2.3 肿瘤病人术后心血管并发症

肿瘤病人术后心血管疾病并发症的处理也尤为重要，研究发现口颌面部肿瘤术后、胸部肿瘤开胸术后心律失常发生率高，可能与疼痛、缺氧和失血造成低血容量有关，尤以房颤和房扑多见，治疗以西地兰为主，左心衰和肺水肿发生率也较高，需注意液体量摄入及密切观察病人临床症状和各项生命体征变化，必要时给予强心、利尿及扩血管类药物改善[27]。同时胃肠道肿瘤术后心血管疾病并发率高，可能与肿瘤患者血液高凝状态，术后高凝状态进一步增强有关。

3 肿瘤与心血管疾病的共同危险因素及干预与预防

3.1 肿瘤和心血管疾病的共同危险因素

肿瘤与心血管疾病有着许多共同的危险因素，如肥胖、吸烟等。目前有报道称，性格和生活方式对两种疾病的同时发病起着重要作用，如绝望情绪可以增加两种疾病的死亡率；吸雪茄烟不依赖于其他危险因素，这一行为可增加患冠心病及上呼吸道和消化道肿瘤的风险[28]；长期暴露于硅尘环境也会增加罹患心脏病和癌症的风险。也有研究表明，老年糖尿病患者心血管事件及肿瘤发生风险显著高于同年龄段的无糖代谢异常人群[29]；血清胆固醇水平与心血管疾病、恶性肿瘤均有密切关系，胆固醇过低死于恶性肿瘤的危险性升高，过高死于心血管疾病的危险性升高。胆固醇水平介于4.5～5.5 mmol/L时可以认为这是一个比较有益的水平[30]。此外，许多离子也与两种疾病关系密切，如血钙调节与许多疾病发生有一定关联。高血压及冠心病患者血钙水平低于健康人群，动脉粥样硬化患者钙积分大于健康人。不同癌症血钙水平呈现不同表现：肺癌、食管癌、胃癌血钙水平高于健康人；而结、直肠癌和乳腺癌低于健康人。因而补充钙剂可能对防病治病有一定作用[31]。

3.2 肿瘤和心血管疾病的干预和预防

许多食物及生活方式可以同时对两种疾病起到很好的干预和预防作用：大蒜及其有效成分(如烯丙基硫化物)可以抗动脉粥样硬化、抗血栓形成、预防冠脉狭窄和降低血压，同时还可以阻断结肠、肺、乳腺和肝脏肿瘤的生长；富含番茄红素的番茄及番茄制品的饮食摄入量、血清和组织中番茄红素的水平与许多肿瘤和心血管疾病的发病危险呈负相关[32]，鸡蛋、葡萄酒、高纤维食物、熊果酸及饮茶均有助于同时预防心脏病及肿瘤。

4 总结和展望

肿瘤和心血管疾病既是临床热门又是治疗难点，不管是临床、危险因素干预和预防，两大疾病都产生了许多的交织和融合，如何制定出更加精确合理的诊治方案是下一步研究的重点。在基础研究上，要继续寻找更多的有效干预措施，从分子生物学、基因学角度解释化疗药物引起心血管毒性的机制，还要继续深入研究肿瘤和心血管疾病共同的发病机制，从而为治疗提供新的靶点，人工诱导多能干细胞在两种疾病的治疗上的应用也是以后研究的方向。我们需要更多的循证医学证据来进一步规范和完善肿瘤合并心血管疾病病人的防治策略。