资生汤加减治疗慢性萎缩性胃炎伴肠上皮化生的临床研究

吴秀霞+李鲜+党中勤+罗文昭+赵长普+于鲲

[摘要] 觀察资生汤加减治疗慢性萎缩性胃炎伴肠上皮化生的疗效及安全性。将147例符合条件的患者随机分为中药组、西药组和联合组，各49例。分别给予资生汤加减，法莫替丁和资生汤加减联合法莫替丁治疗，疗程均为30 d。观察各组患者治疗前后中医症状、胃黏膜病理积分和幽门螺杆菌转阴率；检测血清胃蛋白酶原I（PGI），胃蛋白酶原Ⅱ（PGⅡ），胃泌素-17（GAS-17）和内皮素-1（ET-1）的变化；比较有效率和安全性指标。结果联合组总有效率高于中药组和西药组（P<0.05）；联合组和中药组中医症状积分较西药组改善更为明显（P<0.05）；联合组胃黏膜病理积分，幽门螺杆菌转阴率和血清指标改善优于中药组和西药组（P<0.05）。不良反应和心肝肾功能异常发生率比较，中药组（2例，4.8%）<联合组（7例，15.2%）<西药组（20例，41.3%）（P<0.05）。血、尿常规异常发生率比较，中药组（7例，16.7%）<联合组（14例，30.4%）<西药组（24例，52.2%）（P<0.05）。结果表明资生汤加减治疗慢性萎缩性胃炎伴肠上皮化生的总有效率与西药法莫替丁无明显差异，说明其具有有效性，且安全性评价优于法莫替丁；资生汤加减联合法莫替丁治疗慢性萎缩性胃炎伴肠上皮化生具有协同增效的作用，在一定程度上可以逆转胃黏膜的病理改变，疗效优于单用资生汤加减和法莫替丁。

[关键词] 资生汤加减； 慢性萎缩性胃炎； 肠上皮化生； 法莫替丁； 临床研究

[Abstract] To explore the therapeutic effect and security of Zisheng decoction recipein treatment of the chronic atrophic gastritis （CAG） with intestinal metaplasia（IM）. A total of 147 eligible cases were randomly divided into the traditional Chinese medicine group， Western medicine group and the combined group，47 cases in each group. Zisheng decoction recipe， famotidine， as well as Zisheng decoction recipe + famotidine were respectively given in the above three groups， with a treatment course of 30 d. The symptoms of traditional Chinese medicine， pathological score of gastric mucosa and the negative rate of Helicobacter pylori before and after treatment were observed in each group.The changes in pepsinogen Ⅰ （PGⅠ）， pepsinogen Ⅱ （PGⅡ）， gastrin-17 （GAS-17） and endothelin-1 （ET-1）were also detected to compare the efficient and safety indexes in the three groups. The combined group was better than the traditional Chinese medicine groupand the Western medicine group in total effective rate （P<0.05）， pathological score of gastric mucosa and the negative rate of Helicobacter pylori， and serum indexes improvement （P<0.05）. The improvement in TCM symptom score was more obvious in traditional Chinese medicine group and combined group than the Western medicine group （P<0.05）. In the comparison ofincidence of complications，heart， liver and renal dysfunction， the traditional Chinese medicine group （2 case，4.8%）< the combined group （7 case，15.2%）

[Key words] Zisheng decoction recipe； chronic atrophic gastritis； intestinal metaplasia； famotidine； clinical therapy

慢性萎缩性胃炎 （chronic atrophic gastritis，CAG） 伴肠上皮化生（intestinal metaplasia，IM）指胃黏膜上皮组织受损导致固有腺体萎缩，黏膜变薄，黏膜肌层增厚，同时伴有胃黏膜上皮组织转化为含有帕内特细胞或杯状细胞的肠型黏膜的一种常见的消化系统病变[1]。其被世界卫生组织视为癌前病变指征，癌变率高达 9%～10%[2]。Correa P[3]提出 “正常胃黏膜-浅表性胃炎-萎缩性胃炎-腸上皮化生-不典型增生-胃癌”。因此，早期治疗对病情的减轻、逆转和防止癌变具有重要意义。西医主要采用胃黏膜保护剂、胃动力促进药、抗酸类药及复方制剂 B 族维生素等对症治疗[4]。不良反应较大，且不能达到满意的临床疗效。近年来中医药在治疗CAG伴IM取得了一定的进展，被愈来愈多的学者重视。为了探求一种安全、有效的治疗CAG伴IM的方法，阻断和逆转其癌前病变，李鲜教授在对古方深入研究的基础上结合多年的临床实践，依据CAG伴IM的病机特点以资生汤加减进行治疗，取得满意的临床疗效。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2015年1月—2016年12月河南省中医院肝胆脾胃科147例CAG伴IM门诊患者，按随机数字表法分为中药组、西药组和联合组，各49例。各组一般资料比较，差异无统计学意义，见表1。

1.2 纳入标准

符合《中国慢性胃炎共识意见》[5]、《慢性胃炎的内镜分型分级标准及治疗的试行意见》[6]和《慢性萎缩性胃炎中医诊疗共识意见》[7]中CAG伴IM的诊断标准；患者年龄18～70岁；自愿签订知情同意书。

1.3 排除、脱落及剔除标准

病理组织检查有癌变或可疑癌变患者；合并重度异型增生、消化道溃疡患者；合并严重心、肝、肾及代谢性系统疾病患者；妊娠、准备妊娠及哺乳期患者；依从性差、对药物不耐受、数据不全等影响疗效或安全性指标判定者。

1.4 诊断标准

西医诊断标准参照《中国慢性胃炎共识意见》[5]、《慢性胃炎的内镜分型分级标准及治疗的试行意见》[6]和《慢性萎缩性胃炎中医诊疗共识意见》[7]制定的CAG伴IM的诊断标准：①胃镜诊断：黏膜组织赤白相间、赤少白多，黏膜明显皱襞变平或消失，黏膜组织血管显露，黏膜呈微型颗粒状或结节样；②病理诊断：病理活检表现为固有腺体萎缩伴肠上皮组织化生。中医诊断标准参照《中药新药临床研究指导原则》[8]中“痞满”的诊断：上腹近心窝处堵塞闷，胃脘疼痛、胀满，嗳气泛酸，胃中嘈杂，饮食减少，失眠，食后临床主要加重，有反复发作史。

1.5 治疗方法

治疗期间戒酒烟，禁食辛辣刺激油腻食物，保持生活规律。以下各组均连续治疗30 d。

1.5.1 西药组 给予法莫替丁片（青岛首和金海制药有限公司，规格20 mg，国药准字H10920078）治疗，40 mg/次，1次/日，睡前口服。

1.5.2 中药组 给予资生汤加减（山药30 g，白术20 g，苍术10 g，黄连15 g，鸡内金15 g，石斛10 g，陈皮8 g，牛蒡子8 g）。①胃脘疼痛明显患者：加郁金10 g，白术增加至30 g；②胃脘胀满明显患者：加木香15 g，陈皮增加至20 g；③嗳气泛酸明显患者：加乌贼骨15 g，旋覆花10 g；④失眠患者：加合欢皮10 g，酸枣仁10 g；⑤腹胀纳呆患者：加厚朴 8 g，苍术增加至20 g；⑥肠上皮化生重度患者：加白花蛇舌草15 g，半枝莲10 g。以上药物经河南省中医院制剂室采用YY-W3+1型微压三缸全自动煎药包装一体机（济南永延机械有限公司）水煎、浓缩、灌装成150 mL/袋，每日2次，餐后口服。

1.5.3 联合组 同时给予资生汤加减和法莫替丁片。资生汤加减用法用量与中药组相同，法莫替丁片用法用量与西药组相同。Hp感染给予雷贝拉唑钠+克拉霉素+阿莫西林治疗[8]。

1.6 观察指标

1.6.1 胃黏膜病理积分和幽门螺杆菌（Hp）检查[9-10] 各组患者治疗前后行胃镜及病理组织检查，活检部位为胃窦大、小弯侧，胃角和胃下小弯，按临床症状无、轻、中、重分别计为 0，1，2，3 分。Hp感染采用 14 C 呼气试验检测。

1.6.2 中医症状积分 参照《中药新药临床研究指导原则》[11]，观察治疗前后各组患者中医症状积分。主要症状包括胃脘疼痛、胃脘胀满、嗳气泛酸、胃中嘈杂、饮食减少、食后脘闷、失眠。按临床症状分为无、轻、中、重，分别计 0，1，2，3 分。次要症状包括疲乏、小便频数、大便溏泄、烧心、焦虑等，不纳入计分。

1.6.3 实验室指标 PG I，PGⅡ采用酶联免疫吸附法，GAS-17，ET-1采用放射免疫法。

1.6.4 安全性指标 检测血、尿常规，监测肝、肾功能、心电图，记录不良反应的发生。

1.7 疗效判定

参照《中医病证诊断疗效标准》[12]。治愈：病理组织学检查胃黏膜萎缩和肠上皮化生基本消失，疗效指数（胃脘疼痛、胀满、嗳气、胃中嘈杂、饮食减少、食后脘闷、失眠改善）≥85%；显效：病理组织学检查胃黏膜萎缩和肠上皮化生明显好转，疗效指数45%～85%；有效：病理组织学检查胃黏膜萎缩和肠上皮化生有所好转，疗效指数20%～45%；无效：病理组织学检查胃黏膜萎缩和肠上皮化生无明显改善或加重，疗效指数<20%。疗效指数= （治疗前评分-治疗后评分）/治疗前评分×100%。endprint

1.8 统计分析

本研究采用：①全分析数据集（full analysis set，FAS），包括随机入组、至少服用过1 次试验药物、并在治疗后至少有1 次主要指标观察值的全部受试者；②符合方案数据集（per-protocol set，PPS），包括符合试验方案、依从性好、基线变量没有缺失、试验期间未使用禁止药物、主要变量可以测定、未对试验方案有大的违反的全部受试者；③安全性数据集（safety set，SS），包括至少服用 1 次试验药物，并具有服药后安全性评价数据的受试者。

采用 SPSS 16.0 统计分析软件进行数据处理。计量资料以±s表示，组内治疗前后比较采用配对样本t检验，两组组间比较采用独立样本t检验，多组组间比较采用单因素方差分析；计数资料采用非参数χ2检验及秩和检验分析。 P<0.05 表示差異具有统计学意义。由于FAS和PPS分析的结果相一致，文中仅列出FAS分析的结果。

2 结果

2.1 病例完成情况

本研究入组147例患者，每组各49例。入组FAS集135例（中药组47例，西药组42例，联合组46例）；入组PPS集131例（中药组45例，西药组41例，联合组45例）；入组SS集135例（中药组47例，西药组42例，联合组46例）。研究期间共脱落或剔除16例（中药组4例，西药组8例，联合组4例），各组试验完成情况无明显差异。

2.2 各组临床疗效比较

联合组总有效率高于西药组和中药组（P<0.05）；中药组与西药组比较，无明显差异，见表2。

2.3 各组中医症状积分比较

联合组和中药组治疗后中医症状（胃脘疼痛、胃脘胀满、嗳气泛酸、胃中嘈杂、饮食减少、食后脘闷、失眠）积分明显下降（P<0.05），且优于西药组（P<0.05）。西药组治疗后胃脘胀满、食后脘闷改善明显（P<0.05），其他症状无明显变化，见表3。

2.4 各组胃黏膜病理改变及积分比较

治疗后各组CAG，IM改变及病理积分均有明显改善（P<0.05）。与西药组治疗后比较，联合药组各指标改善更为明显（P<0.05）；与中药组治疗后比较，联合组各指标改善更为明显（P<0.05）；中药组与西药组治疗后比较，各指标改善无明显差异，见表4。

2.5 各组血清PG I，PGⅡ，GAS-17，ET-1比较

治疗前各组血清PGⅠ，PGⅡ，GAS-17，ET-1无明显差异。治疗后联合组各指标均明显改善，且改善程度优于中药组和西药组；与西药组比较，中药组PGⅠ，GAS-17，ET-1指标有明显改善（P<0.05）； PGⅡ指标有所改善，但无统计学意义，见表5。

2.6 各组Hp 感染情况比较

联合组治疗后患者Hp 阳性转为阴性率为47.8%，优于西药组（19.1%）和中药组（16.7%）（P<0.05）。

2.7 安全性评价

各组患者不良反应（腹泻便秘、恶心呕吐、头痛乏力、皮疹）和心肝肾功能异常发生率比较，中药组（4.8%）<联合组（15.2%）<西药组（41.3%）（P<0.05），见表6。各组患者血常规，白细胞计数（WBC）、红细胞计数（RBC）、血小板计数（PLT）、中性粒细胞计数（NEUT）、平均红细胞血红蛋白含量（MCH）和尿常规：尿白细胞（U-LEU）、尿胆红素（U-BiL）、尿酮体（U-Ket）、尿酸碱度（U-pH）、尿比重（SG）异常发生率比较，中药组（16.7%）<联合组（30.4%）<西药组（52.2%）（P<0.05），见表7。

3 讨论

CAG伴IM属于中医学“胃脘痛”、 “痞满”和“嘈杂”等范畴。中医认为其发病多与长期饮食不节、情绪失调、吸烟、酗酒和起居不时等因素有关[13]。其病位在胃，牵连至脾，脾胃气虚，胃失所降、脾失所升，运化失司，病程日久成瘀，导致“病态的凝滞、挛缩、阻滞经络、致气血凝涩不通”，因滞致虚，因虚夹邪，蕴久化热成毒，以致形成CAG和IM[14-15]。故治应以醒脾和胃，活血祛瘀，解毒化浊。

资生汤出自张锡纯的《医学衷中参西录》，原方由山药、玄参、白术、鸡内金、牛蒡子组成，具有补脾健胃的功效。用于治疗劳瘵羸弱已甚，饮食减少。《本草崇原》：“凡欲补脾，则用白术；凡欲运脾，则用苍术；欲补运相兼，则相兼而用。”方中白术补脾胃气，脾气升则健，胃气降则和。加苍术助脾之运化，另加砂仁芳香醒脾，以行胸腹滞气，气行则血行，血行则瘀自消。加黄连味苦性寒，入脾胃经，苦降以泄其浊阴，配伍辛散之品牛蒡子，解毒化浊，两者合用辛开苦降，行气而瘀血自除，新血得生，热毒清而阴液复。现代药理作用表明黄连具有抑制胃酸分泌，降低胃蛋白酶活性，增强机体免疫的功能，促进胃黏膜修复，防止致癌作用[4]。去玄参加石斛甘凉濡润，益胃生津，促进胃液分泌，激活胃腺体，助胃黏膜腺体的修复与再生；方中山药用量倍于鸡内金，消补兼施，以补为主，寓消于补之中，以达到“补中寓泻，泻中寓补，补虚而不恋邪，泻实而不伤正”。补诸药共用具有补脾益气、活血通络、化瘀去浊的功效。可抑制胃酸分泌，改善脾胃组织微循环，增加组织营养，保护胃黏膜细胞，促进萎缩的胃黏膜修复与再生。

本研究采用资生汤加减联合法莫替丁治疗CAG伴IM总有效率优于单用资生汤加减和法莫替丁，且优于文献报道[16]；资生汤加减与法莫替丁比较无明显差异。治疗后联合组的中医症状、胃黏膜病理积分较单用中药资生汤加减和西药法莫替丁改善更为明显，且优于文献报道[17]。其起效机制可能与改善胃脘组织血液循环，促进胃液分泌，增加吞噬细胞活力，降低毛细血管通透性，减轻胃黏膜表皮炎症作用有关。治疗后联合组的PGⅠ，PGⅡ，GAS-17和ET-1较单用资生汤加减和法莫替丁改善更为明显，提示其可能具有改善局部微循环，恢复胃黏膜的屏障功能，促进炎症吸收，阻碍炎症因子渗出，加快胃排空速度，改善腺体萎缩，促进黏膜再生的作用。不良反应和心肝肾功能异常发生率比较：中药组<联合组<西药组；血、尿常规异常发生率比较：中药组<联合组<西药组，表明资生汤加减安全性良好，且可能有降低法莫替丁毒副作用的功效。endprint

综上所述，资生汤加减治疗CAG伴IM与西药法莫替丁疗效无明显差异，说明其具有效性，且安全性评价优于法莫替丁。资生汤加减联合法莫替丁治疗CAG伴IM疗效优于单用中药资生汤加减和法莫替丁，且可降低法莫替丁的不良反应。资生汤加减治疗CAG伴IM安全有效，可单独使用，也可和法莫替丁联合应用，具有协同增效的作用。

[参考文献]

[1] Cui J J，Liu Y T，Hu Y H，et al.NMR-based metabonomics and correlation analysis reveal potential biomarkers associated with chronic atrophic gastritis[J].J Pharm Biomed，2017，132（2）：77.

[2] Frank B，Weck M N，Müller H， et al. Polymorphisms in MUC1，MUC2，MUC5B and MUC6genes are not associated with the risk of chronic atrophic gastritis[J]. Eur J Cancer，2012，48（1）：114.

[3] Correa P.Human gastric carcinogenesis：a multistep and multifactorial process-First American Cancer Society Award lecture on cancer epidemiology and prevention [J].Cancer Res，1992，52（24）：6735.

[4] 刘小发，李佃贵，刘建平，等. 李佃贵教授治疗慢性萎缩性胃炎伴肠上皮化生药-证分析研究[J].中国中药杂志，2017，42（9）：1792.

[5] 中华医学会消化病学分会.中国慢性胃炎共识意见[J].胃肠病学，2013，18（1）：24.

[6] 中华医学会消化内镜学分会.慢性胃炎的内镜分型分级标准及治疗的试行意见[J].中华消化内镜杂志，2004，21（2）：77.

[7] 中华中医药学会脾胃病分会.慢性萎缩性胃炎中医诊疗共识意见[J].中医雜志，2010，51（8）：749.

[8] 姚瑜.解读美国胃肠病学会幽门螺旋杆菌感染治疗最新指南（续一）[J].国外医药抗生素分册，2008，29（1）：36.

[9] 周怀力.胃复春片治疗萎缩性胃炎对内镜及病理变化的影响[J].中国中医急症，2009，18（9）：1421.

[10] 中华医学会消化内镜学分会.慢性胃炎的内镜分型分级标准及治疗的试行意见[J].中华消化内镜杂志，2004，21（2）：77.

[11] 郑筱萸.中药新药临床研究指导原则[M].北京：人民卫生出版社，2002：130.

[12] 国家中医药管理局.中华人民共和国中医药行业标准·中医病证诊断疗效标准[S].南京：南京大学出版社，1994：206.

[13] 刘云霞，徐珊.徐珊教授治疗慢性萎缩性胃炎临证经验[J].中华中医药学刊，2011，29（6）：1206.

[14] Sara M，Alessandra Z， Ilaria F，et al.Intermittent treatment of recurrent type-1 gastric carcinoids with somatostatin analogues in patients with chronic autoimmune atrophic gastritis[J].Dige Liv Dise，2015，47（11）：978.

[15] Wang M X，Gao Y，Xu D D，et al. A polysaccharide from cultured mycelium of Hericium erinaceus and its anti-chronic atrophic gastritis activity[J].Inter J Biol Macromol，2015，81（11）：656.

[16] 郑逢民， 郑乐乐，郑中坚.消痞愈萎汤联合胃复春片治疗慢性萎缩性胃炎伴胃黏膜肠上皮化生或异型增生 64 例临床观察[J].中医杂志，2015，56（4）：311.

[17] 李海燕，董宇翔. 创新三参滋胃颗粒治疗慢性萎缩性胃炎的机制探讨[J].中华中医药学刊，2015，33（1）：199.

[责任编辑 张燕]endprint