Irisin在运动改善脂代谢中的研究进展

李高华

肥胖是目前世界最常见的代谢性疾病之一。肥胖症患者并发心脑血管疾病及2型糖尿病等内分泌代谢疾病几率明显增高。若机体能量摄入高于能量耗损,多余的热量便会以脂肪组织形式储存于机体,当脂肪组织含量超过生理需要时,遂演变成肥胖。增加能量消耗已逐渐成为潜在预防及治疗肥胖及其相关疾病的有力手段。脂肪组织按形态和功能分为两种形式：白色脂肪组织(WAT)和棕色脂肪组织(BAT)[1]。WAT储存能量,BAT则可加快体内代谢,促进能量消耗。增加BAT活性或数量可以有效降低体重并改善体内葡萄糖稳态。研究证明在寒冷、p3受体激活等条件下,体内部分WAT可以向BAT转变,这种转变称为”白色脂肪棕色化(棕色化)”。棕色化可以抑制饮食所致的肥胖及2型糖尿病等诸多代谢异常[2]。因此促进体内白色脂肪向棕色脂肪转化对改善脂代谢以及相关的代谢疾病具有重要的生物学意义。

1. Irisin的发现

自从博斯特伦研究小组于2012年发现的一种依赖于PGC1α的 myokine ，可以促进WAT“棕色化”并驱动产热，被认为是运动和产热之间的信使[3]。因此以希腊女神Iris来命名为irisin。研究认为，这些作用可能与运动影响Irisin肌肉因子的表达水平有关。

Irisin是Ⅲ型纤连蛋白组件包含蛋白5 (FNDC5)经蛋白水解酶水解后形成的可分泌多肽片段[4]。运动可以增加PGC-la表达,后者可上调FNDC5,并促进其剪切。FNDC5在切除N端信号肽后,在蛋白水解酶作用下形成的一段约110个氨基酸的多肽片段,即为irisin。年龄,体内骨骼肌含量和身体状态是血液中Irisin含量的重要影响因素,如年轻男性运动员血清中irisin含量明显高于中年肥胖女性；2型糖尿病患者血清irisin含量明显低于正常人[5]。研究发现小鼠体内高表达irisin可以增加总体能量消耗,改善高脂饮食所致的肥胖及糖耐量。然而,irisin促进白色脂肪向棕色脂肪转变的分子机制和信号传递系统尚未知[6]。

2. 不同运动中Irisin促进脂肪代谢的机制

大量的科研证据表明，Iirsin非常有潜力成为真正的“瘦素”，因为它可促使小鼠的白色脂肪棕色化。研究表明：运动过程中体内irisin升高，能量消耗增加并可以帮助控制血糖水平[7]。还可以刺激过氧化物酶体増殖受体γ辅激活因子 α(PGC-1α)的表达，而PGC-1α可使Ⅲ型纤连蛋白域蛋白5(FNDC5)表达増多， FNDC5可蛋白水解并生成Irisin，从而增加Irisin水平。研究人员认为，这一发现有希望给肥胖症以及相关疾病的治疗带来突破。

有研究发现，健康成人连续10周的耐力运动训练增加血浆irisin水平；也有人观察到急性剧烈运动后循环irisin水平显著升高并维持30分钟[8]。因此，irisin被认为人类的运动基因，可以很好的解释运动产热效应。但是，也有研究结果并不支持这种说法。哈佛医学院和美国Dana-Farber癌症研究所的最新研究显示，无论是运动激发的循环中irisin水平上升 ，或直接注射到小鼠体内，irisin都可以通过诱导基因转化来实现白色脂肪向为棕色脂肪的转换。 随着刺激棕色脂肪的转换，irisin被证明可以改善喂食高脂饮食小鼠葡萄糖耐受性。

最初发现在转PGC-1α基因小鼠一种被称为FNDC5的跨膜信号肽比野生型小鼠有高水平表达。FNDC5裂解后产生可溶性分泌形式就是irisin。

有研究表明irisin上调UCP -1(棕色脂肪的产热能力的一种调节)的表达。这种效果可能是由irisin诱导p38蛋白和磷酸化ERK信号通路介导的。BAT主要通过解偶联蛋白-1(UCP-1)将线粒体内氧化磷酸化产生的能量以热的形式散发，并增强人体对体重增加的易感性与胰岛素敏感性，从而预防肥胖以及胰岛素抵抗为主的相关代谢疾病的发生。

Spiegelman研究小组进行了一系列小鼠实验。转轮训练组的小鼠与对照组小鼠相比，除了身体上的差异外，跑动者大脑海马中的FNDC5更多。该研究小组还证实，PGC-1α水平的提高，能增加FNDC5的数量。代谢综合征的受试者血中Irisin水平显著升高。尽管这些研究均表明Irisin对代谢可能有显著的调节作用，但持续増加的Irisin水平是否对肥胖有改善作用仍然不清楚。

3. Irisin与肥胖

在肥胖状态下给予外源性注射Irisin有减重作用。高脂饮食诱导的肥胖C57BL/6小鼠静脉注射含FNDC5全长的腺病毒后，其白天及夜间的能量消耗较对照小鼠增加，体重明显减轻。在特定的动物模型中肌注射Irisin，能延长预期寿命，降低BMI，改善饮食诱导的IR，从而减轻肥胖和IR。临床研究发现，14例肥胖患者在代谢手术后肌肉FNDC5mRNA水平和循环Irisin水平下降，这种变化与体重变化相一致。对我国中心性肥胖成人的研究发现[8]，FINS,HBA1C和WC随着Irisin水平升高逐渐下降，血清Irisin与MS发生风险呈负相关，但升高了FPG,MS的危险性因素越少，Irisin水平越高，提示Irisin在IR和MS中起着重要作用。另一项研究发现，基础水平在合并MS人群中更高，Irisin水平与BMI、血压、血糖、TG、NOMA-IR等代谢指标呈正相关，提示高水平的Irisin可能增加了MS和心血管疾病的患病风险。

4. Irisin在减肥中的作用

PGC-1a，是体内能量代谢调控的关键蛋白，参与线粒体生成和能量代谢过程。运动可促进肌浆网中钙的释放，通过钙调磷酸酶和钙调素依赖性蛋白激酶-IV上调PGC-1a的表达。PGC-1a对FNDC5的表达有促进作用，骨骼肌特异性敲除PGC-1a基因小鼠FNDC5的表达减少，提示运动诱导Irisin表达水平升高可能是通过激活PGC-1a介导实现。Irisin可使WAT棕色化，促进UCP1的表达，诱导脂肪小滴形成，增加线粒体密度，增加脂肪机体能量消耗增加，从而减轻体重改善肥胖。在寒冷环境中为了维持体温，BAT通过线粒体UCP1氧化脂肪酸产生热量，BAT线粒体含量多，提供解偶联呼吸，通过UCP1将线粒体内氧化产生的能量以热的形式散发，耗能升温，拮抗肥胖，但是具体机制还不清楚。可能是通过P38MAPK，和ERK MAPK途径。Irisin在诱导BAT UCP1表达和增加脂肪细胞能量消耗的同时，也在增加代谢酶和代谢中间产物表达，从而抑制脂肪堆积。

5. 小结

综上所述，尽管目前有关Irisin 的研究结果还有矛盾，但是运动介导的Irisin可使WAT棕色化，改善脂肪代谢。但基因组DNA、mRNA和表达序列分析显示，FNDC5基因存在于啮齿类动物和大多数灵长类动物，而人类FNDC5基因起始密码子发生了突变，由ATG变成了ATA，Irisin能否成为潜在的药物靶点治疗肥胖和2型糖尿病等代谢性疾病，仍需要更多深入的研究。