益肾调肝解郁法治疗肝肾阴虚型帕金森病抑郁的临床研究*

莫海珍，胡玉英，梁慧荟，刘小雄

帕金森病抑郁（PDD）是帕金森病（PD）患者常见的非运动症状（NMS）之一。当伴发抑郁时，PD患者会产生强烈的负面心理暗示，进而产生消极情绪，可直接影响患者的日常生活质量，甚至导致其运动症状的加重，这无疑加重了患者及其日常护理人员的负担。PDD可归属于中医学“颤证”合并“郁证”的范畴。笔者认为PDD属因病致郁，“郁证”为“颤证”之变证，其病属本虚标实，肝肾不足为病之本，肝气郁结乃病之标，临床常见证型多为肝肾阴虚型。笔者采用益肾调肝解郁法治疗肝肾阴虚型PDD取得较好疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 纳入符合标准的来自广西中医药大学第一附属医院脑病科2016年7月—2017年1月门诊及住院的肝肾阴虚型PDD患者，按随机数字表将60例患者分为治疗组和对照组各30例。随机序列被放入按顺序编码、密封、不透光的信封中，并由本研究指定的对研究内容不知晓的医师保管信封，当研究人员确定受试对象的合格性后，按顺序拆开信封并将受试对象分配入相应的试验组，试验结束并完成数据录入后由统计分析人员对数据进行盲态审核，确认数据无误后进行一级揭盲，统计分析完成后进行二级揭盲。其中治疗组男13例，女17例，年龄 55～80岁，平均（62.74±4.89）岁；病程 2～10 a，平均（5.45±2.70）a，帕金森病（Hoehn＆Yahr）H-Y分级1.5级4例，2级10例，2.5级8例，3级6例，4级2例；对照组男11例，女19例；年龄55～79 岁，平均（64.57±6.68）岁，病程 1～11 a，平均（5.23±2.51）a，H-Y 分级 1.5级 4例，2级 12例，2.5级8例，3级3例，4级3例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 依据2013年中华医学会神经病学分会神经心理学与行为神经病学组和中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组制定的《帕金森病抑郁、焦虑及精神病性障碍诊断标准及治疗指南》[1]：1）符合中国PD诊断标准确诊的原发性PD，符合中华医学会神经病学分会运动障碍与帕金森病学组制定的《帕金森病诊断标准》[2]。2）符合美国精神障碍诊断与统计手册（DSM-IV）[3]中抑郁发作诊断标准。

1.2.2 中医辨病及辨证标准 颤证诊断标准依据1991年第3届中国中医药老年病学术会议制定的《中医老年颤证诊断和疗效评定标准》[4]；郁证及肝肾阴虚证诊断标准依据《中药新药临床研究指导原则》[5]及1995年国家中医药管理局颁布的中华人民共和国中医药行业标准《中医病证诊断疗效标准·郁证》：1）主症:头部及肢体颤抖、摇动，不能自制，甚者颤动不止，四肢强急，忧郁不畅，情绪不宁，易怒易哭，失眠心烦，头目眩晕，胁隐痛，腰膝酸软，耳鸣，善忘，口燥咽干。2）次症：表情呆板，头胸前倾，言语謇涩，上肢协调不能，皮脂外溢，口角流涎，智力减退或精神障碍，生活自理能力降低。3）舌脉：舌红少苔，脉细或细数。

1.3 纳入标准 1）年龄在55～85岁之间。2）符合PDD西医诊断标准。3）符合中医老年颤证及郁证的肝肾阴虚证型诊断标准。4）抑郁程度经17项汉密尔顿抑郁量表（HAMD-17）量表评分＞13 分[1]。5）HY分级1.5～4级。6）受试者依从性好，自愿签署知情同意书。

1.4 排除标准 1）脑炎、神经梅毒、一氧化碳中毒、接触 1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶（MPTP）等病史。2）诊断时期服用引起帕金森综合征的药物。3）曾经接受手术治疗的PD患者。4）合并有心脑血管、肝、肾和造血系统等严重危及生命的原发性疾病以及严重精神病患者。5）类风湿性关节炎、强直性脊柱炎等导致多关节畸形不便判断疗效者。6）对试验方案中使用药物过敏者。7）妊娠或哺乳期妇女。

1.5 中止、剔除标准 1）不愿意继续合作者。2）对本试验用药过敏者。3）使用除了课题用药以外对试验结果有影响的药物者。4）研究过程中发生了与治疗无关的严重疾病，需终止研究者。5）研究过程中出现严重不良事件及其他原因导致无法继续进行治疗者。

1.6 治疗方法 两组患者原有高血压、高脂血症、糖尿病者维持既往用药，并予多巴丝肼片（上海罗氏制药公司，批号：SH1324），用量为每日 125～1500mg，每日3～4次，入组前剂量稳定后，试验期间药量不变。在此基础上，治疗组加用益肾调肝解郁方药（组成：鹿角胶10 g，生龟板20 g，枸杞子30 g，白芍30 g，生地 25 g，火麻仁 15 g，麦门冬 15 g，炙甘草 6 g，生鳖甲 15 g，山茱萸 10 g，黄精 10 g，天麻 10 g，钩藤30 g，柴胡 30 g，生姜6 g）治疗，中药为单味中药浓缩颗粒剂（由江苏省江阴市江阴天江药业有限公司制备，生产批号：1412004），每日1剂，开水400 mL冲泡，分早、晚2次饭后温服，8周为1个疗程。对照组加用中药安慰剂（组成：麦芽、神曲、山楂、淀粉、食用苦味剂）治疗，中药安慰剂与治疗组方药在包装、形状、颜色、气味上接近（由广西中医药大学第一附属医院中药房制备），服法、疗程同治疗组。

1.7 观察指标

1.7.1 主要效应指标 两组患者于治疗前后分别进行HAMD-17、39项帕金森病生存质量问卷（PDQ-39）评分，并采用统一帕金森病评定量表（UPD RS）3.0版，分别评定 UPDRS的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ4部分分值，其总和为UPDRS总分，并对H-Y分级进行测评，各量表均由本项目指定的对研究内容不知晓的医师进行盲法评分。

1.7.2 安全指标 治疗后观察两组患者的不良反应和不良事件，包括血、尿、大便常规，肝、肾功能，心电图及其他与试验药物相关的不适症状等，并记录是否有脱落病例，若存在病例脱落则应记录脱落的原因，且采取相应处理措施，密切随访其情况直至不良事件消失或转归。

1.8 统计方法 采用SPSS19.0统计分析软件进行计算。计量资料将采用均数±标准差（x±s）进行统计学描述，组内比较采用配对t检验，组内比较采用两独立样本t检验。所有的统计检验均采用双侧检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 完成研究病例情况 试验过程中，治疗组和对照组均无剔除或脱落病例，两组最终完成研究的病例均为30例。

2.2 两组治疗前后HAMD-17、PDQ-39量表评分比较 治疗后，对照组HAMD-17、PDQ-39量表评分与治疗前比较无统计学差异（P＞0.05），而治疗组HAMD-17、PDQ-39量表评分均明显低于治疗前及对照组（P＜0.05）。见表 1。

表1 两组治疗前后HAMD-17、PDQ-39量表评分结果比较（x±s）Tab.1 Comparison of scores of HAMD-17,PDQ-39 beforeand after treatment between two groups（x±s） 分

2.3 两组治疗前后UPDRS各部分评分、总分及H-Y分级评分比较 治疗后，对照组UPDRS各部分评分及其总分与治疗前比较，差异无统计学意义（P＞0.05），而治疗组UPDRS各部分评分及其总分均较治疗前及对照组明显降低（P＜0.05）。见表2、表3。

2.4 两组治疗前后H-Y分级比较 治疗后，对照组H-Y分级与治疗前比较无统计学差异（P＞0.05），而治疗组与治疗前及与对照组比较H-Y分级均有明显改善（P＜0.05）。见表 4。

2.5 两组患者治疗前后不良反应比较 治疗前后对所有患者进行血、尿、便常规，肝、肾功能，心电图等常规检查，各指标均未见异常改变。治疗组1例服药后出现轻度腹胀、腹泻，嘱其饭后服药后症状自行消失。治疗过程中均无不良事件发生，两组患者均能顺利完成试验，无中断治疗者。

3 讨论

目前西药治疗PDD多采用三环类抗抑郁药（TCA）、选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）、多巴胺（DA）替代剂等，但有研究显示TCA治疗可出现认知功能下降、体位性低血压等不良反应，且该药对于65岁以上的老年患者属慎用药。SSRI会加重PD症状，尤其是震颤症状[6-7]。另外，有研究显示左旋多巴治疗有可能是引起PD患者出现抑郁症状的原因[8]。2013年“帕金森病抑郁治疗指南”[1]将重复经颅磁刺激作为唯一的非药物治疗方案，但同时也指出目前仍缺乏Ⅰ级证据。电休克治疗已被证实对PDD有效，但其治疗的禁忌症较多，另外较高的设备平台和昂贵的治疗费用使其推广受到了限制[9]。因此研究和开发安全有效的治疗措施尤为重要且具深远意义。

PD归属于中医学的“颤证”范畴，抑郁障碍则归属于“郁证”范畴，PDD可归属于“颤证”合并“郁证”的范畴。胡玉英教授总结多年临床实践认为颤证多因肾亏精少，加之摄养失调，暗耗肾精，因肝肾同源，精血同源，而致肝肾俱亏，肾虚髓减，髓海失充，神机失养，经脉肢体失主，水不涵木，则风阳上扰、内风暗动而发本病。肝肾俱亏是其病机关键[10-11]，而郁证多因肝失疏泄，肝气郁结致情志不遂而发病。中医理论认为，肝为刚脏，性喜条达而恶抑郁，主疏泄人一身之气。肝具有“体阴而用阳”的生理特性，“体”即为肝脏本体，“用”是指肝脏的功能活动，包括病理变化。肝藏血，血属阴，肝脏必须依赖阴血的滋养才能发挥其正常的生理功能，故肝以血为本（体阴）。肝主疏泄，性喜条达，主升主动，调畅气血津液运行，故肝以气为用（用阳）。肝的“体阴”和“用阳”之间需保持协调平衡，若肝之阴亏虚，则“用阳”之力不足，出现疏泄障碍，导致肝郁气结，进而出现情志病变。据此笔者认为PDD属因病致郁，“郁证”为“颤证”之变证，肝肾阴虚型PDD是在肝“体阴”不足的基础上发生“用阳”障碍，基本病机为肝肾不足、肝郁气结。故当以益肾调肝解郁为基本治法，本研究所用益肾调肝解郁方药由补肾止颤方合逍遥散化裁而来。补肾止颤方为胡玉英教授根据多年治疗颤证的临床经验针对颤证肝肾俱亏的病机关键所设立，该方由龟鹿二仙膏合大定风珠化裁而成。龟鹿二仙膏有生精、益气、养血、阴阳并补的特点，大定风珠具育阴潜阳，柔肝熄风之功，配伍山茱萸、黄精滋肾益肝，天麻、钩藤镇痉熄风止颤，诸药合用，共奏滋养肝肾、益精填髓、补气养血、疏筋通络、熄风止颤之功。补肾止颤方治疗PD的作用已被肯定[10，12]，而逍遥散为疏肝解郁的基础方，两方化裁合用共奏益肾调肝解郁之功。

表2 两组治疗前后UPDRS-I、UPDRS-II、UPDRS-III评分结果比较（x±s）Tab.2 Comparison of scoresof UPDRS-Ⅰ,UPDRS-Ⅱ,UPDRS-Ⅲ beforeand after treatment between two groups（x±s）分

表3 两组治疗前后UPDRS-Ⅳ评分、总评分结果比较（x±s）Tab.3 Comparison of scores of UPDRS-Ⅳand total scores before and after treatment between two groups（x±s）分

表4 两组患者治疗前后H-Y分级结果比较（x±s）Tab.4 Comparison of resultsof H-Y gradebeforeand after treatment between two groups（x±s） 级

本研究以客观、可量化的指标对益肾调肝解郁中药复方治疗肝肾阴虚型PDD的临床疗效进行评估，这为其能在临床中更好的运用打下研究基础。本研究表明，益肾调肝解郁法能明显降低肝肾阴虚型 PDD 患者的 HAMD-17、PDQ-39、UPDRS 各部分、UPDRS总分及H-Y分级，与对照组相比较，差异具有统计学意义。综上所述，益肾调肝解郁法对肝肾阴虚型PDD患者的运动症状、抑郁症状及生活质量有明确的改善作用且无明显不良反应可以在临床实践中进一步推广应用。

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