参麦注射液治疗缺血性脑血管病的研究进展❋

吴海科，黄 强

(广州中医药大学附属佛州市中医院神经内科,广东 佛山 528000)

参麦注射液源于《症因脉治》中的“参麦饮”，由红参、麦冬两味药组成，是以人参皂苷、麦冬皂苷、麦冬黄酮及微量人参多糖和麦冬多糖等为主要成分的中药复方注射制剂[1]，具有益气固脱、养阴生津、生脉的功效[2]。自20世纪70年代末开始应用于临床[3]，历经几十年发展，现已较为广泛地应用于临床，为治疗证属气虚血瘀或气阴两虚型休克、冠心病、心脑缺血性疾病的常用中药制剂[4]。其间，很多学者对参麦注射液进行了一系列的临床及实验研究，尤其在治疗缺血性脑血管病方面，进一步验证了其临床疗效，初步明确了其药理作用机制。现就近年来有关参麦注射液治疗缺血性脑血管病的临床及实验研究作一总结阐述。

1 临床研究

缺血性脑血管病属于中医学“中风”范畴，具有高发病率、高致残率、高病死率、高复发率以及并发症多等特点[5]。其多于内伤积损的基础上，复因劳逸失度、情志失调、饮食不节或外邪侵袭等触发，引起脏腑阴阳失调，气血逆乱，直冲犯脑，导致脑脉闭阻或血溢脉外发为中风，出现猝然昏倒、不省人事、口角歪斜、语言不利、半身不遂等症状，其中气虚血瘀证是其常见证型。正如《明医杂著》有言：“古人论中风，偏枯麻木酸痛不举诸证，以气虚、死血、痰饮为言。”清·王清任在前人基础上，亦指出“亏损元气，是其(指中风)本源”，上述两者均认为元气亏虚是中风病的一个重要病机。针对此病机，“益气活血法”则成为治疗中风的重要治则，受到广泛关注。参麦注射液则是基于上述理论，经现代科技提取而成的复方制剂，其疗效已得到大量的临床研究证实,其临床作用机制如下。

1.1 改善脑循环，抑制血管痉挛

大量研究证实，急性缺血性脑梗死病灶周围存在缺血半暗带，但该半暗带区域只是失去功能，并非完全坏死，及时改善循环，恢复血流，改善脑组织代谢，该缺血半暗带就能够得到最大限度的挽救。有研究显示[6]，参麦注射液能明显改善急性缺血性卒中患者神经功能缺损症状，扩张脑血管，改善脑循环，维持脑灌注，增加缺血半暗带区的血液供应，进而恢复脑细胞功能。

颅脑损伤后患者常出现脑供血不足，其严重程度随损伤程度、血压及颅内压变化而变化，甚者可发生脑梗死甚至死亡，同时颅脑损伤所造成的低血压或血压不稳定、低氧血症、低灌注压等又会进一步加重继发性脑缺血。章月江等[7]观察参麦注射液对脑外伤术后患者脑血流的影响，发现经常规治疗基础上加用参麦注射液的治疗组治疗后，大脑动脉流速经颅多普勒超声指标与出院时格拉斯哥预后评分情况均好于常规治疗对照组，提示参麦注射液有助于减轻脑外伤术后脑血管痉挛，改善脑血液循环，有利于脑功能的恢复。

1.2 对血液流变学及血液成分的影响

早有研究表明[8-9]，血液流变学、脑血流动力学改变在缺血性脑卒中病理进程中发挥着重要作用。脑缺血发病时，红细胞凝聚性增加，变形能力降低，加之血小板等成分聚集性增加，血液成分发生变化，机体血液流变学出现明显异常，导致血液循环障碍，脑血供下降，脑组织缺血缺氧，进而出现卒中的临床表现。有研究显示[10]，参麦注射液能明显降低血浆比黏度、纤维蛋白原、红细胞比积和神经功能缺损评分，且无严重不良反应发生；与低分子右旋糖酐对照组比较，参麦注射液治疗组不仅对血液流变学主要指标和血小板总数影响方面有改善作用，而且在降低红细胞比积方面明显优于对照组。丰庆春[11]的研究也显示，参麦注射液可有效改善血小板聚集功能，降低血小板聚集率。另外，王力等[12]将120例急性脑梗死患者按治疗方法不同分为参麦注射液联合常规治疗组65例和常规治疗对照组55例，发现治疗后治疗组低切血浆黏稠度红细胞聚集指数及纤维蛋白原均较治疗前、同期对照组有明显改善，且治疗组治疗后脑血流动力学指标亦较治疗前、同期对照组改善明显，提示参麦注射液治疗急性脑梗死有利于改善血液流变学脑血流动力学，维持有效脑血流灌注，保护脑血管功能，对改善脑卒中患者预后有一定的价值。

1.3 对血清CRP、TNF-a和IL-6的影响

近年相关研究表明[13-15]，炎症反应与缺血性脑卒中的发生发展密切相关，是导致缺血性脑损伤的重要危险因素之一。作为血清炎症标志物，已有大量研究证实，血清C反应蛋白(CRP)、白细胞介素-6(IL-6)和肿瘤坏死因子-a(TNF-a)含量与急性缺血性脑卒中病情呈正相关，可作为独立的评价指标和预测因子[16-18]。李琳等[19]研究表明，参麦注射液可降低患者血清炎症细胞因子水平，改善急性缺血性脑卒中患者的预后。王家祥[20]观察参麦注射液对急性缺血性脑卒中患者血清CRP的影响，发现治疗后参麦注射液治疗组按美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS) 评分和血清CRP含量明显低于对照组，Barthel指数也明显高于对照组，差异有统计学意义。提示参麦注射液可降低急性缺血性脑卒中患者神经功能缺损程度，提高患者日常生活活动能力，其作用机制可能与降低患者血清CRP含量、抑制炎症反应有关。

而IL-6和TNF-a不仅介导急性时相反应，而且在继发性脑损伤方面亦发挥作用，它们可诱导细胞的增殖与分化，促进细胞黏附因子上调而导致继发性脑水肿、脑出血及神经元损伤[21]。鲁锐等[18]将64例急性脑梗死患者随机分为参麦注射液治疗组和常规治疗对照组，发现治疗后治疗组疗效明显优于对照组，NIHSS评分明显低于对照组，日常生活能力量表(ADL)评分明显高于对照组，血清TNF-a和IL-6水平均明显低于对照组，差异有统计学意义，说明参麦注射液治疗急性缺血性脑卒中作用机制可能与降低患者血清TNF-a和IL-6水平、抑制炎症反应有关。这与王奇等[22]研究结果相一致。

1.4 对血清S100B蛋白的影响

S100B是一种低分子高酸性的钙结合蛋白，主要由神经胶质细胞分泌，通过作用于酶受体转移因子和核酸来调节蛋白磷酸化、细胞增殖和凋亡、能量代谢和炎症反应等；生理浓度的S100B蛋白具有营养作用，高浓度则有神经毒害作用[23]。其水平变化可作为脑损伤和血脑屏障损害的标志和生物学指标，其浓度与卒中症状、病灶大小及病死率呈正相关[24-25]。刘侠等[26]观察参麦注射液治疗进展性脑卒中的疗效及对患者血浆S100B蛋白的影响，发现参麦注射液治疗组基本治愈率73.17%，对照组53.66%，且治疗后参麦注射液治疗组S100B蛋白水平较对照组低，或S100B蛋白含量降至持续低于0.50 g/L(起病理作用阈值)，时间较对照组短，提示参麦注射液能有效降低脑卒中患者血清S100B蛋白含量，减少对脑神经细胞膜的损害，可有效抑止进展性脑脑卒中的发生发展。这与王军等[27]认为参麦注射液能降低S100B蛋白含量、防止脑神经细胞损伤作用是一致的。

2 实验研究

2.1 调节Bcl- 2、Bax蛋白表达，抑制神经凋亡

Bcl- 2是一种广义的抑制凋亡基因，具有抑制细胞凋亡、促进细胞生存的功能，这一功能主要是通过调节线粒体膜的通透性，从而阻止细胞色素C释放入胞质而达到抑制细胞凋亡的功能[28]。Bax基因结构虽与Bcl-2有21%的相似性，但其作用却与Bcl-2相反，活化的Bax可使线粒体和脂质体通透性增加，启动凋亡信号，产生促凋亡作用，而Bcl-2可抑制Bax的活化，从而抑制细胞凋亡。故Bcl-2与Bax共同被称为“凋亡开关”[29-30]。现代药理研究表明[31]，参麦注射液通过抗凋亡作用而减轻神经细胞缺血损伤，增加细胞耐缺氧能力，挽救继发性缺血损伤的神经细胞以促进神经功能的恢复。相关研究表明[32]，参麦注射液可以减少海马CA1区锥体细胞凋亡数目，显著增加Bcl-2基因表达，抑制Bax基因表达，减少海马神经元c-fos基因的表达，调节血小板源生长因子(PDGF)，从而通过相关药理作用和途径实现对脑损伤的有效保护。党嘉文等[33]采用新生期母婴分离动物模型，发现参麦注射液对母婴分离新生鼠脑损伤具有保护作用。这与其上调凋亡抑制基因Bcl-2的表达，减轻早期母婴分离所致新生鼠的神经损伤有关。何艳芳等[34]采用新生鼠HIBD模型，研究参麦注射液对新生大鼠缺氧缺血性脑损伤(HIBD) 的干预作用。结果显示，与对照组比较，参麦注射液治疗组大鼠海马神经元CA1区Bcl-2蛋白表达细胞数明显增加，Bax蛋白表达细胞显著减少，表明参麦注射液可能通过调节Bcl-2、Bax蛋白的表达，抑制神经细胞凋亡。

2.2 降低缺血再灌注损伤，保护脑功能

在急性缺血性脑卒中时，由于脑血管血流障碍，脑组织局部缺血缺氧，促进细胞Na+-K+-ATP酶大量释放，导致线粒体结构及功能破坏，细胞能量代谢发生障碍并触发一系列酶促反应，加速细胞凋亡；同时在缺血区，当血液复流再灌注时亦会出现细胞损伤。李云等[35]通过动物实验研究发现，参麦注射液对大鼠缺血再灌注损伤有一定的防治作用，其作用机制可能是提高自由基清除酶活性，促进一氧化氮(NO)产生以清除氧自由基，减少脂质过氧化，改善再灌注损伤血管内皮功能紊乱。另外，左霞等[36]在大鼠脑缺血再灌注损伤的模型上给予参麦注射液静脉给药，并与生理盐水组比较，进一步探讨参麦注射液对大鼠脑缺血再灌注损伤的保护作用及机制。结果亦证明，参麦注射液对大鼠脑缺血再灌注损伤有保护作用，其作用机制可能与其具有抑制大鼠脑缺血再灌注后大脑异常放电，降低血管平滑肌细胞膜Na+-K+-ATP酶活性，松弛脑血管平滑肌改善微循环，增加脑血流量有关。这也与Spinale[37]早前所报道的研究结果相一致。

2.3 抗过氧化反应，抑制脑缺血损伤

过氧化反应是脑缺血缺氧损伤病理过程中的重要一环。缺血时脑组织氧供不足，呼吸链失去控制，使氧不能彻底被还原，氧自由基增多，进而堆积引起细胞膜不饱和脂肪酸发生脂质过氧化反应，从而生成大量过氧化物质破坏细胞膜的功能，导致细胞的代谢功能障碍乃至死亡。早前研究表明，参麦注射液具有提高线粒体呼吸链功能， 能改善细胞能量代谢活动， 抑制自由基诱导的脂质过氧化损伤[38]。赵明等[39]研究亦表明，参麦注射液能够清除脑组织氧自由基，降低脂质过氧化，增强超氧化物歧化酶(SOD)活性及稳定细胞膜，防护缺血、缺氧及再灌注时氧自由基和脂质过氧化物对神经元细胞的损伤，提高神经元的耐低氧化及应激能力。赵敏等[40]采用大鼠大脑中动脉闭塞模型，观察参麦注射液对大鼠局灶性脑缺血损伤以及脑血流量的影响，发现参麦注射液能显著增加脑缺血组织的脑血流量，改善脑梗死范围和脑水肿，减轻脑组织海马区组织病理学改变，降低脑组织中NO、丙二醛(MDA)含量和一氧化氮合酶(NOS)活性，升高SOD的活性，差异有统计学意义。提示参麦注射液对大鼠局灶性脑缺血损伤具有良好治疗效果，可能与其抗氧化作用有关。

3 展望

近年来,业界对参麦注射液的临床和实验研究开展得越来越广泛和深入，其药理作用和机理也得到进一步揭示，为临床药物使用提供了有益的启示。但也应注意到，参麦注射液的临床应用目前还相对比较局限，如能更深一层揭示其作用机制和组方原理，将为我们合理应用该经典方提供客观依据，使其在临床上得到进一步推广。