肺炎克雷伯菌肝脓肿70例临床分析

吴 柳， 张 洁， 孙 琳， 樊 琴， 张文宏， 邵凌云

肝脓肿是肝脏常见的感染性疾病， 以细菌性肝脓肿最常见，约占 80%。自1980年代我国台湾首次报道肺炎克雷伯菌所致肝脓肿以来[1]，近30 年里，克雷伯菌属已逐渐成为亚洲地区细菌性肝脓肿的主要病原体。肺炎克雷伯菌，是目前除大肠埃希菌外最重要的条件致病菌。并且发现导致肝脓肿的肺炎克雷伯菌区别于普通肺炎克雷伯菌（classic K. pneumoniae，cKP），为高毒力/高黏液表型肺炎克雷伯菌（hypervirulent /hypermucoviscous K. pneumoniae，hvKP），可通过血源引发侵袭综合征，包括眼内炎、中枢神经系统感染、 坏死性筋膜炎等[2-4]。基于此，现将近3年来2所三级医院收治的肝脓肿患者进行多中心回顾性分析， 明确肺炎克雷伯菌肝脓肿的临床特征。

1 材料与方法

1.1 研究对象

连续收集2013年1月－2016年3月上海2所医院住院的肝脓肿患者资料，包括上海中医药大学附属普陀医院109例、复旦大学附属华山医院总院和北院214例，共计323 例。所有细菌性肝脓肿病例均符合 Foo 等[5]在 2010 年相关研究中提出的诊断标准： ①患者有发热、 寒战、 肝区不适、 肝区压痛等临床表现；②腹部超声、CT 或 MRI 等影像学检查发现肝脓肿；③临床细菌学检查结果阳性；④抗菌药物治疗后病灶消退；⑤经皮肝穿刺或外科手术治疗后证实；⑥排除阿米巴性、 结核性肝脓肿。血培养或肝脓肿穿刺脓液培养明确诊断为肺炎克雷伯菌70例，其他细菌培养阳性35例。

1.2 方法

综合分析入选患者的临床表现、并发症、影像学检查、病原学检查、实验室检查情况及治疗情况。疗效观察时间自入院至出院。判断标准为①痊愈： 症状、体征消失， 脓肿完全吸收；②好转： 症状、体征消失， 影像学提示脓肿呈吸收期改变；③无效： 症状、体征无好转， 脓肿大小无变化甚或加重。其中痊愈、好转为有效治疗。

1.3 统计

采用SPSS 16.0进行统计分析。描述性数据描述为平均值±标准差或数量和百分比。相对于各组之间结果的差异，分类变量用卡方分析比较。连续变量采用独立的比较对于正态分布的数据用样本t检验，对非正态分布的数据用Whitney U检验。显著性定义为P＜0.05。

2 结果

2.1 一般资料

入选323例患者均来源于社区获得性感染，其中193例行血培养，其中46例病原学结果阳性，阳性率23.8%；穿刺脓液培养117例， 阳性81例，阳性率69.2%，两种标本阳性率存在明显差异，脓液培养阳性率显著高于血培养（P ＜0.001）。总计109例培养阳性，去除了4例凝固酶阴性葡萄球菌（CNS），共纳入105例，其中男78例（74.3%），女27例（25.7%）。105例中肺炎克雷伯菌阳性70例，占66.7%。

2.2 病原学检测及药敏试验结果

70株肺炎克雷伯菌， 1株泛耐药，仅对替加环素敏感；1株对哌拉西林、第三代头孢菌素、氟喹诺酮类、氨基糖苷类均耐药，仅对碳青霉烯类及哌拉西林-他唑巴坦敏感；其余68株除对氨苄西林耐药外，对其他抗菌药物均敏感。见表1。

表1 70株肺炎克雷伯菌药敏试验Table 1 Susceptibility pattern of 70 strains of Klebsiella pneumoniae

其余阴性菌为：大肠埃希菌13株，肠球菌属5株，阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、普通变形杆菌各3株，鲍曼不动杆菌、酪黄肠球菌、鲁氏不动杆菌、浅绿气球菌、咽颊炎链球菌、嗜麦芽窄食单胞菌、拟杆菌、气单胞菌各1株。

2.3 肺炎克雷伯菌肝脓肿与其他致病菌所致肝脓肿临床特征比较

肺炎克雷伯菌组（KP组）和非肺炎克雷伯菌组（nKP组）间在临床表现上无明显差异。糖尿病是肝脓肿最常见的合并症（见表2），分析比较肺炎克雷伯菌肝脓肿与其他致病菌所致肝脓肿病例临床特征的区别，发现nKP组合并胆道疾病的比例明显升高（P=0.038）、发病时中性粒细胞百分比升高更明显（P=0.002）、脓肿直径更大（P=0.015）；KP组的治疗无效率更高（P=0.049）。

表2 肺炎克雷伯菌组与其他致病菌所致肝脓肿病例临床特征比较Table 2 Clinical features of the liver abscess patients due to Klebsiella pneumoniae versus those not associated with Klebsiella pneumoniae

2.4 侵袭综合征

本研究中的病原学诊断以肺炎克雷伯菌为主，其中7例明确诊断侵袭综合征，其临床特征见表3。侵袭综合征病情进展迅速，甚至以累及器官为首发临床表现，如病例5，可累及多个其他脏器，如肺、眼、中枢神经系统等，容易造成严重后果，尤其是合并眼内炎的患者，多致残；累及中枢神经系统者，病情多危重，治疗周期长。

表3 7例侵袭综合征病例的临床特征Table 3 Clinical details of 7 patients with invasive liver abscess syndrome

2.5 肺炎克雷伯菌侵袭综合征及单纯肺炎克雷伯菌肝脓肿临床特征比较

从细菌培养结果来看，发生侵袭综合征的肺炎克雷伯菌与发生单纯肝脓肿的肺炎克雷伯菌间无明显差异，两组临床特征比较，发现侵袭综合征组合并胆道疾病的概率更高（P=0.078），发病早期血小板下降更明显（P=0.004），且血清胆红素相对更高（P=0.043）。见表4。

2.6 治疗

总计105例病例中，单纯抗生素治疗28例， 抗生素+B超引导下经皮肝脓肿穿刺抽脓77例，抗生素治疗后效果不佳或超声引导下穿刺失败而转外科手术引流或肝叶切除4例。 抗生素治疗中，单药治疗14例（碳青霉烯类9例，哌拉西林-他唑巴坦5例），二联用药85例（头孢菌素联合氟喹诺酮类29例，头孢菌素联合氨基糖苷类17例，碳青霉烯类联合氨基糖苷类18例，碳青霉烯类联合硝基咪唑类14例，哌拉西林-他唑巴坦联合氨基糖苷类7例），三联用药6例（碳青霉烯类、氨基糖苷类联合硝基咪唑类5例，头孢菌素、氨基糖苷类联合硝基咪唑类1例），主要为青霉素类、头孢菌素、氟喹诺酮类、硝基咪唑类、氨基糖苷类、碳青霉烯类等， 一般经验性选用第三代头孢菌素联合硝基咪唑类或氟喹诺酮类， 血培养或脓液培养阳性者根据药物敏感试验选择用药。疗程多在2周以上，平均（16.8±16.7）d。合并糖尿病的患者有效控制血糖， 包括控制饮食、给予短效胰岛素、精蛋白锌胰岛素或门冬胰岛素；加强营养支持， 补充优质蛋白、多种维生素及维持电解质平衡。脓腔局部治疗， 以B超引导下穿刺抽脓+冲洗为主， 冲洗液为甲硝唑溶入0.9%NaCl溶液， 平均1～3次/d，引流时间1～30 d。

表4 侵袭综合征和单纯肺炎克雷伯菌肝脓肿临床特征比较Table 4 Clinical features of invasive liver abscess syndrome compared with simple K. pneumoniae liver abscess

2.7 预后

好转治愈101例（96.2%），其中外科手术4例； 2例自动出院（其中1例随访死亡）； 2例死亡。平均住院天数16.85 d， 最长97 d。手术治疗组（包括外科手术及超声定位下穿刺治疗）的住院时间（15.5±8.6）d 比单纯药物治疗组（20.1±17.4）d 明显缩短（P=0.029）。

3 讨论

近30年里，克雷伯菌属已逐渐成为亚洲地区细菌性肝脓肿的主要病原体。在我国台湾地区和新加坡，克雷伯菌属感染甚至超过了 80%[6-7]，本研究中肺炎克雷伯菌占66.7%（70/105），其次为大肠埃希菌12.4%， 与多数文献报道相一致[8-9]。相比之下，西方国家肝脓肿的病原仍以大肠埃希菌和链球菌为主[10-11]。肝脓肿好发于男性，糖尿病及胆道疾病是常见的危险因素。来自丹麦的一项大型临床研究证实糖尿病是细菌性肝脓肿的重要危险因素[11]，糖尿病患者并发肝脓肿的风险比非糖尿病者增加3.6倍，随着糖尿病发病率的增加，糖尿病并发细菌性肝脓肿的发病率亦呈上升趋势[12]，但各个地区报道不同，我国台湾为 44%～58%[12]，我国香港为 30%[13]，加拿大为31%[10]，本文中糖尿病并发肝脓肿患者为50.5%（53/105）。

肺炎克雷伯菌致细菌性肝脓肿的机制尚不明确。肺炎克雷伯菌是定植于呼吸道及肠道的正常菌群，流行病学研究表明， 其多数定植于肠道，为条件致病菌，当机体抵抗力下降或菌群失调时才致病，但近年研究 发现的hvKP，可引起年轻、身体健康的人群发病[2-4]。目前认为细菌主要来源于胃肠道易位， 透过内皮和肠道屏障通过门静脉循环引起肝脓肿[14]，动物模型也证明了这一点[15]。细菌特性上，hvKP可以黏丝试验来鉴别，且除了氨苄西林，对大多数抗菌药物敏感[16]，主要血清型为 K1和K2型。肺炎克雷伯菌引起的细菌性肝脓肿与其他细菌性肝脓肿一样，多好发于男性，合并糖尿病的比例较高，脓肿以单发多见，右叶多见。肺炎克雷伯菌性肝脓肿更常见于糖尿病患者[10-11]，非肺炎克雷伯菌性肝脓肿的常见病因是胆道疾患。临床特征比较发现其他致病菌所致肝脓肿病例组合并胆道疾病的比例明显升高（P=0.038），脓肿直径更大（P=0.015）；而KP组的治疗无效率略高（P=0.049）。

hvKP可引发侵袭综合征，包括眼内炎、中枢神经系统感染、 坏死性筋膜炎等[2-3]。目前，临床上对其认识还不够。本研究发现7例肝脓肿患者细菌学明确肺炎克雷伯菌，其中5例合并眼内炎， 1例同时合并肺脓肿和脑脓肿；所培养出来的肺炎克雷伯菌除氨苄西林外，对其他抗菌药物均敏感。7例患者中6例男性， 3例患有糖尿病，1例合并脑膜炎的女性患者既往无特殊病史。可见，侵袭综合征好发于男性，并在糖尿病患者发生率高[14]。眼内炎最多见，该病起病急，发展快，预后差，5例眼内炎患者均在发病1周内出现视力下降，既往研究提示约 85%以上的合并眼内炎可发生终生视力受损[10]，本研究并发眼内炎的患者无一例外，均发生终身视力受损，4例失明，1例视力明显下降。而合并脑膜炎者病死率明显增加，发生脑膜炎的病例其治疗时间明显延长。一旦发生侵袭综合征，足疗程敏感抗菌药物的治疗是必要的。我们发现早期血小板计数降低、胆红素升高的患者发生侵袭综合征的概率明显升高。

肝脓肿的治疗主要包括抗菌药物治疗、脓肿穿刺引流及外科手术治疗。有效的抗菌药物是治疗的关键，在获得培养结果之前需进行经验性抗菌药物治疗，原则上需要覆盖引起上述肝脓肿的常见致病菌。早期血培养可提高培养阳性率，相对而言，脓液培养阳性率明显高于血培养（69.23%对23.83%），即使是在有效抗菌药物治疗后1周，脓液培养仍可阳性。根据热病[17]、美国传染病学会（IDSA）复杂性腹腔内感染诊治指南[18]，轻中症多选用第三代头孢菌素（头孢曲松、头孢哌酮等）、哌拉西林-他唑巴坦或氟喹诺酮类联合甲硝唑治疗。重症患者可直接选用碳青霉烯类治疗。当体温控制正常，血常规发现白细胞数下降后可改为口服给药，总疗程约为 4～6 周左右[19]。我国台湾研究 推荐治疗单纯肝脓肿者静脉用头孢唑林和庆大霉素4～5周，再口服头孢菌素2～3个月以预防复发；合并侵袭综合征者，则推荐第三代头孢菌素[20]。从本研究所得药敏情况来看，常见菌株对联合治疗的药物敏感。超声定位下脓肿穿刺引流可以缓解患者全身感染性症状，可使脓腔缩小或消失，较单纯抗生素治疗显著缩短治疗时间（P=0.029），且具有操作简单、 安全、 损伤小等优点，临床治疗效果好。

总之，肺炎克雷伯菌是细菌性肝脓肿的主要病原菌，多对头孢菌素类、氟喹诺酮类等敏感。发病早期需注意侵袭综合征的发生，尤其是血小板降低、黄疸明显的患者，早期给予敏感抗菌药物、相关科室的联合治疗是治愈的关键。 一旦脓肿液化，则应及时行有效的引流，可显著缩短病程，并能降低病死率。

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