达托霉素治疗左心感染性心内膜炎6例并文献复习

黄日红， 高露露， 孙源君， 任永奎， 卞晓明

感染性心内膜炎（infective endocarditis，IE）指因细菌、真菌和其他病原微生物直接感染而产生心瓣膜或心室壁内膜的炎症。其典型的临床表现包括发热、心脏杂音、贫血、栓塞、皮肤病损、脾肿大和血培养阳性等。新近资料显示：风湿性疾病相关IE发病率逐渐下降，与此同时人工心瓣膜病、二尖瓣脱垂并发IE的罹患率不断增加，而继发于心瓣膜修补术后、退行性瓣膜钙化、静脉药瘾等侵袭性医疗操作所导致的菌血症也不断增加。金黄色葡萄球菌是急性IE的主要病原菌之一[1]，针对其中的耐甲氧西林葡萄球菌，糖肽类抗菌药物万古霉素系指南推荐的一线抗菌药物[2]，但在临床治疗中也经常遇到足剂量、长疗程万古霉素对IE难以奏效的病例，为保证抗感染疗效，需伍用利福平等其他类别抗菌药物，或换用其他抗菌药物。2003年环脂肽类抗菌药物达托霉素被批准应用于革兰阳性球菌血流感染及右心IE（RIE）患者，在2011年美国感染病学会（IDSA）达托霉素对菌血症及自体瓣膜心内膜炎（右心）治疗的临床证据为AI推荐。由于其在注册临床试验中针对左心心内膜炎治愈率仅为11.1%，故于药品上市时并未获得左心IE（LIE）治疗适应证。后来随着临床研究开展，达托霉素也被应用于部分LIE患者的临床治疗，在一项多中心回顾性非干预性研究中使用达托霉素≥8 mg/kg治疗LIE患者,结果获得治愈和改善者合计成功率为89%[3]，显示其提高剂量应用于常规治疗失败的左心自体瓣膜心内膜炎患者亦可取得良好疗效。因此，在临床需要时达托霉素也被试用于万古霉素治疗效果不佳的LIE的补救治疗。

1 临床资料

病例1 男，49岁。以“风心病行主动脉瓣及二尖瓣置换术后7个月，发热1周，呼吸困难3 d”入院。体格检查，T 38.1 ℃，R 35次/min，P 96次 / min，BP 113/53 mmHg，SpO295%。端坐位，喘息貌， 神清，精神萎靡，口唇发绀，左下肺闻及湿啰音。心律不齐，S1强弱不等，短绌脉，各瓣膜区未及病理性杂音。双下肢胫前指压痕阳性。血常规WBC 27.35×109/L，N 0.813。脑钠肽（BNP）2 693 pg/mL。肾功能BUN 17.7 mmol/ L，Cr 91 μmol/L。心脏彩色多普勒超声示全心增大，室间隔与左室后壁运动幅度减低。主动脉瓣及二尖瓣置换术后，主动脉瓣可见返流，速度为3.5 m/ s。诊断为心脏瓣膜置换术后；IE可能，主动脉瓣周漏，急性左心心力衰竭（心衰）。予纠正心衰、万古霉素 1.0 g每12小时1次静脉滴注针对耐药革兰阳性球菌抗感染治疗，但心衰症状无明显缓解。故急症行主动脉瓣置换术，术中见人工主动脉瓣周组织脓肿形成，人工瓣仅在左冠瓣环处与主动脉根部及左室流出道相连。予清除感染组织，心包修补瓣环，植入29#双叶机械瓣，心包将瓣环包埋于心房壁。术后恢复良好，顺利撤机拔管，生命体征平稳。血培养及药敏结果：甲氧西林耐药表皮葡萄球菌（MRSE）万古霉素MIC=2 mg/L、利奈唑胺MIC=1 mg/L（西门子Microscan96plus仪器法），继续万古霉素抗感染疗程，为保证抗感染疗效，联合应用利福平300 mg每8小时1次至3周，并予华法林常规抗凝、控制血压、利尿纠正心衰治疗。但仍有低热，体温波动于37.3～37.8 ℃，胸闷，间歇咳嗽，夜内有憋醒。听诊双肺呼吸音粗糙，心脏人工瓣膜心音良好，心律不齐。双下肢轻度浮肿。复查血常规 WBC 9.17×109/L，N 0.786。复查心脏彩色多普勒超声示双心房大，主动脉瓣及二尖瓣置换术后，瓣架固定，瓣叶开放良好，未见瓣周血流及表面附加回声，左心室排血分数（LVEF）52%。复查血培养阴性。加用左氧氟沙星等抑制生物被膜药物，但效果不佳，且双前臂出现散在出血点样皮疹，分析存在万古霉素迟发过敏反应，故于术后2周改为达托霉素 6 mg / kg每日1次静脉滴注。患者症状迅速改善，分析除达托霉素的抗感染作用外，同时也与停用万古霉素后过敏原清除有关。疗程至14 d（应用万古霉素4周，达托霉素2周总计疗程6周），全身症状明显好转，监测肌酸激酶（CK）无升高，痊愈出院。随访5年，生活质量良好。

病例2 男，39岁。以“劳累后胸闷、气短2年余，二尖瓣置换术后3个月，发热伴心悸、晕厥半月”入院。体格检查，T 38.1 ℃，P 80次/min，R 20 次/min，BP 108/63 mmHg，SpO292%。端坐位，喘息貌，神清，精神萎靡，口唇无发绀，颈静脉充盈，双肺呼吸音粗，双肺底未闻及干湿啰音。心界向左下扩大，二尖瓣听诊区可闻及3/6级收缩期吹风样杂音，向腋下传导。腹软，肝脾未及，双下肢指压痕阴性。心电图示异位心律，电轴右偏，心房扑动（房扑）2∶1传导，完全右束支传导阻滞。心脏彩色多普勒超声示二尖瓣置换术后，可疑瓣架脱落；三尖瓣中度关闭不全，全心增大，中度肺动脉高压；LVEF 59%，E/ e' 31（侧壁）。血常规 WBC 20.46×109/L，N 0.857。BNP 4 351 pg/mL。肾功能BUN 12.3 mmol/L，Cr 87 μmol/L。诊断二尖瓣置换术后，可疑瓣架脱落；IE；房扑；全心衰 心功能III级 C期。予利尿、纠正心律失常、哌拉西林-他唑巴坦4.5 g每8小时1次静脉滴注积极控制感染，但病情进展，心衰进行性加重，严重喘憋伴发绀，血培养及药敏结果：MRSE万古霉素MIC=2 mg/L、利奈唑胺MIC=1 mg/ L。转入ICU。予气管插管，呼吸机辅助通气。改为万古霉素1.0 g每12小时1次静脉滴注加强抗感染治疗，但患者仍发热，心衰症状改善不明显，脏器功能恶化，BNP 5 586 pg/mL。评估病情后完善术前准备，急症再次行二尖瓣置换术。术中见二尖瓣近2/3脱落，6～10点处有瓣下脓肿。心包修补瓣下脓肿，植入31#双叶机械瓣，心包将瓣环包埋于心房壁。术后改用达托霉素 6 mg / kg每日1次静脉滴注，24 h后患者体温下降，病情平稳恢复，顺利撤机拔管。心衰症状及各脏器功能明显改善。复查血常规 WBC 8.0×109/ L，N 0.64。 BNP 1 538 pg/mL。复查血培养无细菌生长。达托霉素疗程4周，脏器功能恢复正常，监测CK无升高，痊愈出院。随访18个月，生活质量良好。

病例3 男，63岁。以“反复发作胸闷、气短3年余，发热10 d”入院。体格检查，T 38.5 ℃，P 89次/min，R 18次/min，BP 112/65 mmHg，SpO293%。神清，呼吸略促，口唇无发绀，颈静脉无充盈，双肺呼吸音粗，双肺底未闻及干湿啰音。心界向左下扩大，二尖瓣听诊区可闻及3/6级收缩期吹风样杂音，向腋下传导。腹软，肝脾未及，双下肢指压痕阴性。 心电图示窦性心律，电轴不偏。心脏彩色多普勒超声示二尖瓣赘生物，二尖瓣中重度返流，左心增大；轻度肺高压；LVEF 56%，E/e' 16（侧壁）。血常规WBC 17.46×109/L，N 0.857。 BNP 1 245 pg/ mL。血培养及药敏结果：M R S A 万古霉素MIC=2 mg/ L、利奈唑胺MIC=1 mg/L。诊断IE，心功能II级 B期。予利尿、万古霉素1.0 g每12小时1次静脉滴注加强抗感染治疗，患者72 h后体温下降，但心衰症状改善不明显。评估病情后完善术前准备，行二尖瓣置换术。术中见二尖瓣8～11点处有瓣下脓肿。心包修补瓣下脓肿，植入27#双叶生物瓣，心包将瓣环包埋于心房壁。术后为保证抗感染疗效，改用达托霉素 6 mg / kg每日1次静脉滴注，48 h后顺利撤机拔管，术后患者体温一度升至37.8 ℃，应用达托霉素18 h后体温下降，其后心衰症状逐渐改善。复查血常规 WBC 9.8×109/ L，N 0.67。BNP 1 538 pg/mL。达托霉素疗程4周，监测CK无升高，痊愈出院。随访28个月，生活质量良好。

病例4 男，51岁。以“劳累后胸闷、气短1年余，发热3周”入院。体格检查，T 38.2 ℃，P 81次 / min，R 21次/min，BP 114/64 mmHg，SpO292%。神清，呼吸促，口唇无发绀，颈静脉无充盈，双肺呼吸音粗，双肺底可闻及少许湿啰音。心界向左下扩大，主动脉瓣听诊区可闻及3/6级舒张期杂音。腹软，肝脾未及，双下肢指压痕阴性。心电图示异位心律，电轴左偏，房颤。心脏彩色多普勒超声示主动脉瓣赘生物，主动脉瓣中度返流，左心增大；LVEF 50%，E/e' 16（侧壁）。血常规WBC 21.20×109/L，N 0.813。BNP 2 164 pg/ mL。血培养及药敏结果MRSA， 万古霉素MIC=2 mg/L、利奈唑胺MIC=1 mg/L。诊断IE，心功能II级 B期。予万古霉素1.0 g每12小时1次静脉滴注抗感染治疗，患者72 h后体温下降，但仍有波动，监测万古霉素血药浓度15 ng/mL，已达标。加之心衰症状改善不明显。评估病情后完善术前准备，行二尖瓣置换术。术中见二尖瓣8～11点处有瓣下脓肿。心包修补瓣下脓肿，植入29#双叶机械瓣，心包将瓣环包埋于心房壁。因此术后虽体温有下降趋势，但瓣膜损害严重，提示感染未得到有效控制，术后为保证抗感染疗效，改用达托霉素 6 mg / kg每日1次静脉滴注，48 h后顺利撤机拔管，体温降至正常，无波动，心衰症状明显改善。复查血常规 WBC 9.8×109/ L，N 0.67。BNP 1 538 pg/ mL。复查心脏彩色多普勒超声示二尖瓣置换术后，瓣架固定良好；左心系统轻度增大；LVEF58%，E/e' 13（侧壁）。常规抗凝，监测CK升至163 IU/L，停药后恢复正常。达托霉素疗程4周，痊愈出院。随访2年，生活质量良好。

病例5 男，71岁。以“退行性瓣膜病行主动脉瓣置换术后7个月，寒战发热10 d”入院。体格检查，T 39.0 ℃，R 20次/min，P 90次/min，BP 131/56 mmHg，SpO294%。神清，双肺未闻及湿啰音。心律齐，主动脉听诊区可闻及叹气样、递减型舒张期杂音，向胸骨左下方及心尖部传导，三尖瓣听诊区可闻及收缩期粗糙吹风样杂音。双下肢胫前指压痕阳性。血常规WBC 18.63×109/L，N 0.889。肾功能BUN 17.7 mmol/L，Cr 91 μmol/L。血培养及药敏结果：MRSE 万古霉素MIC=2 mg/L，利奈唑胺MIC=1 mg/L。心脏彩色多普勒超声示主动脉瓣置换术后，主动脉瓣及三尖瓣赘生物，主动脉瓣及三尖瓣轻度关闭不全；双房增大。诊断心脏瓣膜置换术后；IE。予万古霉素 1.0 g每12小时1次联合依替米星300 mg/d静脉滴注抗感染治疗，但感染症状无明显缓解，1周后仍每日寒战发热，复查心脏彩色多普勒超声仅于三尖瓣见赘生物，故换用达托霉素6 mg / kg每日1次静脉滴注，换药后36 h患者寒战发热消失，血培养阴性，但1周后患者出现完全性左束支传导阻滞，再次复查心脏彩色多普勒超声示主动脉瓣再次出现赘生物，且出现瓣周脓肿，瓣架部分脱落，人工瓣重度狭窄，三尖瓣隔瓣赘生物形成并轻中度关闭不全，且出现心衰及肝肾功能障碍，故急症行二次主动脉瓣置换术，三尖瓣赘生物清除术。术中见人工主动脉瓣周组织脓肿形成，人工瓣仅在无冠瓣环处与主动脉根部及左室流出道相连。予清除感染组织，心包修补瓣环，植入生物瓣，心包将瓣环包埋于心房壁。术后恢复较顺利，成功撤机拔管，术后继续应用达托霉素6 mg/kg每日1次静脉滴注2周抗感染治疗，体温平稳，复查瓣膜功能良好，但仍有心衰发作，病情平稳后术后14 d转出监护室，1周后（术后21 d）于外科病房猝死。

病例6 女，19岁。以“间歇发热1年，加重1周”入院。1年间无明显诱因反复发热，于外院住院期间先后应用青霉素、头孢菌素及万古霉素抗感染治疗，用药期间体温可降至正常，但停药后仍反复发热。入院前停药1周再度发热。体格检查，T 37.7 ℃，P 94次/min，R 16次 / min，BP 120/70 mmHg，SpO295%。神清，呼吸略促，口唇无发绀，颈静脉无充盈，双肺呼吸音粗，双肺未闻及干湿啰音。心界不大，二尖瓣听诊区可闻及2/6级收缩期吹风样杂音。腹软，肝脾未及，双下肢指压痕阴性。心电图示窦性心律，电轴不偏。心脏彩色多普勒超声示左房轻度扩大，二尖瓣前叶赘生物，0.7 cm×0.5 cm，后叶瓣根赘生物1.3 cm×0.5 cm，有明显活动度，瓣叶对合错位，二尖瓣中度偏心返流；LVEF 58%，E/ e' 12。血常规 WBC 9.02×109/L，N 0.723。连续3次血培养回报均阴性。诊断IE。予万古霉素1.0 g每12小时1次静脉滴注抗感染治疗3周，监测万古霉素血药浓度14.9 ng/mL。但仍反复发热，体温37.4～38.3 ℃。评估病情后改用达托霉素 6 mg/ kg每日1次静脉滴注，用药12 h后体温下降至正常，复查血常规WBC 8.2×109/L，N 0.68。用药3周后复查心脏彩色多普勒超声示左房轻度扩大，二尖瓣前叶略强回声条索，0.7 cm×0.4 cm，后叶瓣根赘生物消失，二尖瓣中度偏心返流；LVEF 60%，E/e’12。继续达托霉素至疗程7周，体温无波动，监测CK无升高，复查心脏彩色多普勒超声示二尖瓣前叶略强回声条索，0.7 cm×0.4 cm，较前无明显变化，痊愈出院。随访3年，生活质量良好。

2 文献复习

系统检索PubMed数据库，文献检索起止时间从2011年1月至2016年8月，英文检索词为“infective endocarditis”和“daptomycin”。排除重复报告或数据信息不全的文献后，获得相关文献报告如下：共有499例左心心内膜炎（自体瓣膜+人工瓣膜）患者接受达托霉素（6～12 mg/kg，每日1次）单药或联合其他药物治疗，其中男性302例，女性197例，年龄32～86岁，累及瓣膜、病原菌、具体用药疗程及转归见表1[4-10]。结果提示达托霉素对左心MRSA、MRSE及万古霉素耐药肠球菌（VRE）IE也可产生较确切疗效，而且随着达托霉素剂量增加，治疗成功率也随之增加。治疗失败病例多为有多种合并症及脏器功能障碍的重症病例。

3 讨论

心脏瓣膜发生感染后如未能有效控制感染，可造成瓣叶溃疡或穿孔，导致瓣膜关闭不全，同时因受感染瓣叶韧性下降，朝向血流方向形成瘤样膨出、穿孔而返流加重，使心功能急剧恶化。在血流冲击下一旦瓣环脱落，会在瞬间导致患者死亡。所以针对感染病原体及早进行目标性抗感染治疗，杀灭心内膜或瓣膜赘生物中的病原菌是治愈IE的关键[11]。而在此基础上及时手术治疗则是挽救该类重症IE患者生命的重要措施。

金黄色葡萄球菌及凝固酶阴性葡萄球菌是IE的常见病原菌。随着抗菌药物的广泛应用，耐药革兰阳性球菌（MRSA及MRCNS）逐渐增多。因此，覆盖该类细菌的糖肽类抗菌药物万古霉素被广泛应用于心内膜炎的治疗。但是诸如本文所述的病例，近年来在临床中常会遇到虽然病原菌在体外药敏试验对万古霉素敏感，实际疗效却不尽如人意。为了寻求更可靠的疗效，环脂肽类抗菌

药物达托霉素被试用于LIE的治疗。因为早期一项小规模临床研究显示53例IE（RIE 35例，LIE 18例）中RIE组达托霉素治疗与标准疗法成功率相似（42%比44%），而在LIE患者中，达托霉素与标准疗法比成功率均低（11%比22%）[12]。所以在达托霉素临床适应证中不推荐用于LIE，但随后的越来越多的临床试验提示，达托霉素对LIE也具有良好的临床疗效。其中一项历时4年的欧洲多中心、回顾性、非干预性注册研究表明：达托霉素对LIE治疗成功率（治愈和改善者合计）为84%，具体而言以6 mg/kg每日1次给药时治疗成功率为76%，而以8 mg/kg每日1次给药时治疗成功率则明显上升至89%。有研究表明：针对人工瓣膜IE，达托霉素治疗成功率可达88% 。

表1 达托霉素治疗左心感染性心内膜炎病例统计Table 1 Demographic data of the patients with left-sided infective endocarditis treated by daptomycin

达托霉素作为快速杀菌剂，其通过亲脂尾端插入革兰阳性细菌细胞膜中，形成离子通道，使细菌细胞内钾离子大量外流后迅速除极，无法合成DNA、RNA及大分子蛋白质，且低渗性物质进入细胞内导致细菌死亡[13]。同时细菌死亡后并未溶菌，因此减少TNFα等炎性介质的释放，明显降低炎性反应[14]。在体外试验中，达托霉素比万古霉素及利奈唑胺对MRSA等耐药革兰阳性球菌具有更强的抗菌活性[15]。在2004年6 737株革兰阳性球菌敏感性试验中，达托霉素对MRSA及MRCNS的MIC值均小于0.25 mg/L[16]。上市初期达托霉素的适应证仅为RIE及皮肤软组织及血流感染。近年来的临床研究显示：对于万古霉素MIC＞1 mg/L的MRSA感染病例，达托霉素的治疗失败率及60 d病死率均低于万古霉素[17]，尤其是IE患者的治疗成功率明显增高[18]。除对细菌的MIC升高外，赘生物处葡萄球菌产生黏质，形成生物被膜，导致药物渗透性下降，以及静止期细菌的存在影响药物疗效发挥，也是体外试验显示敏感的万古霉素在临床治疗失败的原因之一。达托霉素对生物被膜具有良好的渗透性，对生物被膜下耐药葡萄球菌及静止期细菌仍表现出良好的杀菌活性，可以在24 h内降低细菌负载[19]。本文前5例患者在进行瓣膜置换手术彻底清除感染病灶及前期足剂量万古霉素治疗基础上应用达托霉素，取得较好疗效。第6例患者于外院住院期间先后应用青霉素、头孢菌素及万古霉素抗感染治疗，停药后再度发热，外院及我院血培养（用药前及用药中）均为阴性，但赘生物继续生长，为血培养阴性IE，换用达托霉素治疗后不仅体温下降，而且新出现的赘生物消失，疗效确定。该类IE致病菌多为链球菌及葡萄球菌，血培养阴性多与做血培养前已用过抗菌药物有关。达托霉素对该类患者有效可能系其对静止期细菌及瓣膜组织内致病菌有良好杀灭作用有关。

目前达托霉素的适应证为复杂性皮肤和皮肤结构感染，金黄色葡萄球菌（包括甲氧西林敏感和耐药）导致血流感染（菌血症），包括伴发RIE者；药物说明书中尚不推荐用于LIE患者的治疗。但在临床实践工作中对万古霉素治疗疗效欠佳的左心心内膜炎试行应用达托霉素，初步观察取得了较好疗效，其原因分析与该药独特的杀菌机制有关，且治疗过程中未发现严重不良反应。其具体药效尚需在今后的临床工作中观察及验证。但值得注意的是第5例患者人工瓣膜心内膜炎在药物治疗期间病情虽然一度好转，但由于异物存在的原因，后期病情仍呈继续进展，必须接受二次手术治疗，提示对于病情严重及迅速进展的LIE患者即使是敏感药物，仍不能彻底控制病情，手术治疗仍是根本治疗措施，应引起临床医师重视。

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