仲景“酸甘化阴”法治疗原发性不宁腿综合征随机对照研究*

★ 黄春华饶旺福

(江西中医药大学附属医院 南昌 330006)

不宁腿综合征(Restless Legs Syndrome，RLS)是指以双下肢静息状态下莫可名状的感觉不适，迫切地活动下肢来缓解其不适感，症状常在夜间休息时出现或加重为主要临床表现的一种睡眠障碍性疾病，因该病严重影响患者睡眠及生活质量，近年来广受关注。多项研究表明，多巴胺能药物作为其一线用药，虽然短期疗效确切，但其长期疗效尚不确定，且部分药物因长期使用会出现症状恶化或反跳现象以及各种不良反应而使用受限，因此进一步探索更加安全有效的方药显得尤为重要。

既往研究报道[1-2]，临床治疗本病以柔肝养阴、缓急止痛为法，方药用芍药甘草酸甘化阴之品，疗效较好，但均为个案报道或病例组观察，缺乏阳性药物直接随机对照研究，循证医学证据不强，难以临床推广。针对上述问题，本研究在全国名老中医药专家学术传承指导老师饶旺福老中医指导下，从仲景“酸甘化阴”立法角度出发，在认真总结临床实践经验的基础上，拟定应用饶旺福老中医的经验方-加味芍药甘草汤中药颗粒剂，采用前瞻性随机对照临床试验，客观评价该法治疗RLS的长期疗效及安全性。现报告如下。

1 资料和方法

1.1 研究方案 采用1∶1随机平行对照非盲法试验设计方案。

1.2 一般资料 64例患者均来源于2016年1月至2017年7月江西省中医院神经内科和南昌市第六医院门诊就诊患者。采用随机数字表法随机分为观察组和对照组各32例，其中观察组:男11例，女21例;年龄平均(47.3±7.2)岁；病程平均(44.5±6.4)个月；按RLS病情严重程度评分[3]来评估RLS的严重程度:轻度7例，中度15例，重度5例,极重度5例；对照组：男14例，女18例；年龄平均(44.5±5.3)岁；病程平均(46.2±8.3)个月；轻度8例，中度16例，重度4例，极重度4例；两组患者在性别、年龄、病程、病情程度等方面资料基线平衡，具有可比性(P>0.05) 。

1.3 诊断标准 参考2003年国际RLS协作组修订的诊断标准[4]。

1.4 中医辨识标准 根据前期临床实践经验总结拟定本研究治疗方案的中医辨识标准：(1)主症：下肢挛急疼痛或不适感；(2)兼症：①形体瘦；②面色晦暗无光泽；③唇色暗红；④皮肤干燥，甚者起屑；⑤口干欲饮；⑥伴面肌痉挛或头紧痛或腹痛或腰肌疼痛；⑦大便秘结或不通畅；(3)舌脉象：舌象：舌质暗/淡暗/淡胖/舌面有瘀点瘀斑/舌底络脉曲张增粗，苔薄白；脉：沉细/细涩/弦细，但总以脉按之细为主。以上满足一个主症+≧1个兼症+舌脉象即符合中医辨识标准。

1.5 纳入标准 (1)符合2003年国际RLS协作组修订的诊断标准；(2)符合中医辨识标准;(3)年龄≥18岁；

1.6 排除标准 (1) 继发性IRS；(2)妊娠或哺乳患者；(3)就诊前14d内服过影响RLS的药物；(4)对中药者或普拉克索不能耐受者;(5)同时参加其他药物临床研究者。

1.7 治疗方案 观察组：基本方：加味芍药甘草汤颗粒；方药：白药60g,赤药15g,炙甘草10g，川牛膝10g,鸡血藤10g。服法:温开水冲服300mL,1包/天,分2次服。对照组：普拉克索0.125mg～1.5mg/每晚，治疗剂量依次为0.125 mg、0.25mg、0.5mg、O.75mg、1.5mg，据患者治疗反应或对药物耐受情况逐渐加量，每周加1次量。6周为1个疗程，共2个疗程。

1.8 疗效与安全性评价 两组治疗前后以国际RLS病情严重程度评分量表[3](IRLS)、匹兹堡睡眠指数(PSQI)[5]量表积分为观察指标。采用尼莫地平法进行临床疗效评估。临床疗效指数=[( 治疗前IRLS评分-治疗IRLS后评分) /治疗前IRLS评分]×100%。痊愈: IRLS总分减分率>90%；显效: IRLS总分减分率达70%～90%；有效: IRLS总分减分率达25%～70%; 无效:IRLS总分减分率达<25%。总有效率=痊愈+显效+有效。记录药品不良反应以评价其安全性。

2 结果

2.1 两组IRLS评分和PSQI评分比较 见表1。

表1 两组IRLS评分和PSQI评分比较(n=32)

注:△P<0.05，与治疗前比较；▲P<0.05，同时间与对照组比较。

2.2 两组临床疗效指数比较(n=32) 见表2～3。

表2 治疗6周后临床疗效指数比较

注：经χ2检验( χ2=0.06，P=0.80) ，无统计学差异。

表3 治疗12周后临床疗效指数比较(n=32)

注：经χ2检验(χ2= 4.43，P=0.04) ，两组间疗效比较有统计学差异。

2.3 两组不同病情程度的疗效指数比较 将两组轻、中度组合并统称为轻度组，重度和极重度组合并统称重度组，并对两组分别进行亚组疗效分析，见表4-7。

表4 轻度组治疗6周后疗效指数比较

注：经χ2检验(χ2= 0.48，P=0.49) ，两组间疗效比较无统计学差异。

表5 重度组治疗6周后疗效指数比较

注：经χ2检验(χ2= 0.34，P=0.56) ，两组间疗效比较无统计学差异。

表6 轻度组治疗12周后疗效指数比较

注：经χ2检验(χ2= 4.20，P=0.04) ，两组间疗效比较有统计学差异。

表7 重度组治疗12周后疗效指数比较

注：经χ2检验(χ2= 0.003，P=0.96) ，两组间疗效比较无统计学差异。

2.4 药物安全性评估 对照组有4例患者出现不良反应，主要表现为头昏、困倦感、恶心、胃部不适感，其中3例症状在实验末期加量至0.75mg时出现，1例加量至1.5mg时出现，均未停药，症状于治疗结束后停药3d内自行缓解；观察组仅有1例出现不良反应，主要表现为腹泻，未经任何对症处理症状自行消失。

2.5 病例脱落情况 所有受试者均完成治疗和观察。

3 讨论

中医学对本病没有明确病名记载，但参照本病的临床特点，可在一些古代医藉中找到一些类似病症描述。其中仲景所著《伤寒论》中：“伤寒脉浮，自汗出，小便数，心烦，微恶寒，脚挛急……更作芍药甘草汤与之，其脚即伸。”文中描述的“腿挛急”与RLS的表现相似，故现代医家常采用芍药甘草汤治疗该病。现代中药药理研究表明，本方对平滑肌和骨骼肌具有解除痉挛作用[6]。如《中药临床应用》说：“芍药甘草汤用于治疗由血虚引起的四肢肌肉痉挛抽搐，尤其小腿腓肠肌痉挛，能缓急解痉而镇痛。”

全国名老中医药专家学术传承指导老师饶旺福老中医认为本病主要病机是肝肾阴虚，气血不足，筋肉失养，气虚则麻,血虚则木,不通则痛，故出现肢体酸麻等不适。治疗以养肝肾柔筋骨,养血活血通络为法。方中白芍滋阴养血、柔肝止痛为君药，甘草缓急止痛调中为臣药。二药合用有酸甘化阴，滋阴养血，柔肝止痛之功。即有缓解筋脉拘急[7]之功，善于治疗血脉不利所致的拘急疼痛。正如金·成无己在其所著《注解伤寒论》中曰：“白芍药四两，味酸微寒，炙甘草四两，甘平……酸以收之，甘以缓之，酸甘结合，补阴血。”在此基础上配以牛膝、鸡血藤、赤药有增强活血养血，舒筋活络缓急之功。且饶老强调其中牛膝味苦酸性平，除有活血化瘀，补肝肾，强筋骨的作用外，更重要的是有引药下行，使药至病所增强疗效的作用。

本研究结果表明，两组临床疗效比较，治疗6周后，两组间疗效无统计学差异(P>0.05)，而治疗12周后两组间疗效有统计学差异(P<0.05)。初步说明相对西药中药治疗RLS最佳起效时间为12周左右，这与中药作用温和，起效缓慢，疗效稳定的特点相符。值得注意是，对两组进行病情严重程度的亚组分析可见，治疗6周后，无论是轻中度组还是重、极重度组，两组间临床疗效无统计学差异，而治疗12周后轻、中度组两组间临床疗效有统计学差异(P<0.05)，中药组优于普拉克索组，而重、极度组两组间临床疗效比较无统计学差异(P>0.05)。提示与普拉克索组比较，中药组在治疗轻、中度RLS患者疗效优势更加明显，而对重、极重度RLS患者疗效无优势。在两组IRLS评分和PSQI评分比较方面，治疗6周后，两组在改善IRLS评分方面无统计学差异(P>0.05)，而在改善PSQI评分方面，两组有统计学差异(P<0.05)。治疗12周后，两组在改善IRLS评分和PSQI评分均有统计学差异(P<0.05)，中药组优于西药组。由此可见，中药在改善RLS症状之前，首先改善患者睡眠质量，或者说中药治疗RLS疗效首先体现在患者的睡眠质量的改善方面，其次是症状本身的改善。本研究分析这可能与中药具有整体调节，调整阴阳，多靶点作用等因素有关。综上所述，与普拉克索相比较，加味芍药甘草汤治疗RLS疗效可观，安全性好，值得进一步研究推广。

[1]张杰，张晓峰.芍药甘草汤治疗不安腿综合征21例临床疗效观察，中医药学报,2000(4):26.

[2]张秀梅,段海辰.芍药甘草汤治疗不安腿综合征体会[J].实用中医药杂志[J].2015,5(31):461.

[3]Walters AS, LeBrocq C,Dhar A.Valiation of the International Restless Legs Syndrome Study Group rating scale for restless legs syndrome[J].Sleep Med,2003,4(2):121-132.

[4]Allen RP,Picchietti D,Hening WA,et al.Restless legs syndrome:diagnostic criteria,special considerations,and epidemiology.A report from the restless legs syndrome diagnosis and epidemiology workshop at the National Institutes of Health[J].Sleep Med,2003,4(2):101-119.

[5]王向东，王希林，马弘.心理卫生评定量表手册[M].增订版.北京:中国心理卫生杂志社，1999:375.

[6]邢治刚，陶恩祥.现代神经病治疗学基础与临床[M].广州:广东高等教育出版社,2000：341.

[7]北京中医药大学伤寒教研室.《长沙方歌括》白话解[M].北京:人民卫生出版社，1999：65-67.