中医药保护肠黏膜屏障治疗炎症性肠病的研究进展*

凌海慧，梁 棻，刘 蓉，刘宝山，蒋占平

（1.天津中医药大学，天津 300193；2.天津医科大学总医院，天津 300052；3.天津中医药大学第一附属医院，天津 300193）

炎症性肠病（IBD）是发生于肠道，具有反复发作特点的慢性非特异性肠道疾病[1]。其病变范围涉及肠道黏膜及黏膜肌层，主要包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD），临床上以UC最多见。IBD主要临床症状以腹痛、腹泻、黏液血便为主，严重者可并发肠道狭窄、梗阻、癌变等。癌变是目前IBD患者死亡的主要原因[2]。近十年来中国IBD患者发病率逐渐增高[3]，发病年龄也趋于年轻化，中医药保护肠黏膜屏障治疗IBD越来越受到关注。

1 肠黏膜屏障与IBD的发病机制

目前，大多研究认为肠黏膜屏障功能失调与IBD发病有密切关系[4-6]。IBD的发病机制[7-8]是免疫下降的个体在感染、氧化应激、肠道微生物等作用下，肠黏膜屏障作用削弱，外来致病物质透过黏膜屏障，使免疫系统产生过度应答，导致炎症反复发生。正常肠道黏膜屏障包括机械屏障、免疫屏障、生物屏障和化学屏障[9]。无论哪一种屏障功能受损均可引起肠黏膜免疫调节失调，导致IBD发作。中医药通过减轻病变肠道的炎症反应、恢复肠黏膜和血管通透性、纠正免疫功能紊乱[10]，修复肠道黏膜屏障，缓解IBD急性期症状并防止其复发。

2 中医药保护肠黏膜屏障治疗IBD

2.1 中医药对机械屏障作用 机械屏障是指完整的彼此紧密连接的肠黏膜上皮结构。机械屏障在保护肠道黏膜上发挥着最主要的作用。研究表明肠黏膜上皮细胞及细胞间紧密连接蛋白能防止有害物质透过肠黏膜。李斌等[11]用乌梅丸治疗UC大鼠，发现与模型组相比，乌梅丸组肠黏膜基本形态完整，表明乌梅丸能修复受损的肠黏膜。近年来单味中药提取物治疗IBD的研究也越来越多，白花蛇舌草作为常用的抗肿瘤药物，不仅能预防UC病程日久发生癌变，对肠黏膜上皮亦有保护作用。张振芳等[12]研究发现白花蛇舌草乙醇提取物治疗的小鼠结肠组织中Ki67的阳性率显著下降。核抗原Ki67能够抑制肠道上皮细胞异常增殖，表明白花蛇舌草乙醇提取物对肠道上皮细胞具有保护作用。研究发现针灸治疗IBD疗效确切，其主要机制是调节促炎因子和抗炎因子影响肠上皮的紧密连接，发挥肠屏障保护作用[13]。

2.2 中医药对免疫屏障作用 在胃肠黏膜中，淋巴组织广泛存在，他们通过细胞免疫和体液免疫能防止致病性因素对机体的伤害。遗传、环境、氧化应激均可以致肠道免疫屏障功能下降，造成肠黏膜损伤，进而导致IBD发病。Taleban等[14]认为年轻IBD患者主要是遗传因素导致发病，老年IBD患者主要由免疫失调导致。细胞因子分泌的抗炎因子，如Th2细胞分泌的白介素（IL）-4和Treg细胞分泌的IL-10，能够抑制过度的肠道炎症反应，缓解IBD的临床症状，促进肠黏膜修复。用葡聚糖硫酸钠诱导小鼠UC[15]，发现体内淋巴结调节性T细胞（Treg细胞）增加，表明肠道免疫屏障功能启动。李相玲等[16]研究发现枸杞、香菇等水提物能不同程度改善免疫抑制模型小鼠的免疫功能，主要通过促进肠系膜淋巴结表面细胞α4β7和调整淋巴细胞比例来调节肠道免疫功能。李晓冰等[17]使用 2，4，6－三硝基苯磺酸钠（TNBS）的方法造模，发现参苓白术散能增强小鼠肠道黏膜的免疫功能，其主要机制是通过提高小鼠肠道内T细胞数量，如CD4+和Foxp3+。肠道免疫结构复杂，中医药提高肠道免疫的具体作用机制需要更详细的研究。在IBD的缓解期充分发挥中医药的免疫调节作用，增强患者自身的免疫力是下一步要解决的问题。

2.3 中医药对生物屏障作用 生物屏障是指在肠道寄生的正常菌群有抵抗外体菌株定植的作用。近年来肠道菌群紊乱已经成为影响IBD发病的重要因素。研究表明[18-19]IBD活动期体内肠道菌群存在肠道菌群失调和菌种多样性下降。中医药具有调节肠道菌群紊乱[20]，保持肠道菌群稳态平衡的作用。具有健脾作用的单味中药及复方对肠道菌群失调小鼠模型有治疗作用。研究表明[21]单味中药党参、茯苓能够提高小鼠体内乳杆菌水平，降低大肠杆菌水平，且高剂量的茯苓药液灌胃能使双歧杆菌水平显著升高。乳杆菌和双歧杆菌等益生菌对IBD的防治起着积极作用。周英等[22]发现七味白术散及其提取物对肠道菌群失调小鼠有抗炎作用，主要是因为其能抑制炎性因子IL-4、IL-10的过度表达，减少免疫损伤，达到修复肠黏膜屏障恢复的目的。

侯天舒等[23]发现电针“天枢”等胃经大肠经的腧穴能显著降低DSS诱导大鼠的UC疾病活动指数。对收集的大便进行DNA提取，进行细菌丰度分析，发现电针可以保护大鼠肠道菌群的稳定性，且能增加益生菌的含量。对于儿童患者可以采用推拿和捏脊疗法来增加患者体内有益菌的定植。熊英等[24]发现每周3次小儿捏脊配合推拿手法，连续8周，与单纯饮用益生菌酸奶的患儿相比，体内定植的肠道杆菌等有益菌数量显著增加。

2.4 中医药对化学屏障作用 化学屏障是指肠黏膜黏液层分泌细胞（如杯状细胞）分泌大量黏液来保护和抵御外来致病物对机体侵袭的作用。肠道杯状细胞及其分泌的黏蛋白[25]构成肠道化学屏障的双层保护。臧凯宏等[26]用当归补血汤治疗UC模型大鼠，发现与模型组相比，治疗组未成熟杯状细胞显著减少，且治疗组成熟杯状细胞的数目接近正常组。表明当归补血汤能调节分泌细胞的数量和功能，促进肠黏膜屏障修复。黏液细胞分泌的黏蛋白有MUC1、MUC2等多种类型，其中MUC2为肠道黏蛋白的主要成分[27]。顾培青等[28]使用清肠化湿方治疗大鼠UC，发现治疗组炎性细胞浸润明显少于模型组，且黏膜保护蛋白MUC2表达明显升高，治疗组肠黏膜屏障功能恢复。

2.5 中医药对肠屏障的多靶点作用 中医药对肠黏膜屏障的保护作用不是孤立存在的，在治疗IBD时往往几个屏障作用同时启动，降低肠黏膜通透性，增强肠道免疫力，进行肠黏膜的修复，达到缓解症状、缩短病程的治疗效果。朱磊等[29]用黄芩苷治疗UC大鼠，发现治疗组IL-6和磷酸化PI3K水平降低，且呈剂量依赖性，表明黄芩苷既能够减少肠上皮细胞凋亡发挥机械屏障保护作用，又能抑制肠道免疫反应发挥免疫屏障作用。马铁明等[30]用不同灸量的艾柱直接灸大鼠“天枢”、“大横”，发现光镜下治疗组结肠黏膜肠绒毛排列整齐，且呈剂量依赖性。治疗组大鼠血清中IL-8水平下降，IL-10水平增高，表明艾灸在治疗UC同时发挥机械屏障和免疫屏障作用。

3 小结

综上所述，IBD 病属于中医“泄泻”、“肠癖”、“腹痛”等范畴。目前内科规范化的治疗药物有柳氮磺吡啶、5-氨基水杨酸类、免疫抑制剂、糖皮质激素等，这些药物能迅速缓解IBD的发作，但需长期服药，且不良反应多，患者很难坚持，导致患者依从性下降。新兴的骨髓干细胞移植和粪便微生物[31-32]提取等价格昂贵，且临床病例样本量少。这些因素导致IBD的治疗难度加大。中医药能保护和修复肠道黏膜屏障，其机制主要是中医药能通过抗炎、抗氧化应激、调节免疫、维持肠道微生物平衡等发挥肠黏膜屏障作用。同时中医药治疗IBD的研究亦有待进一步深入，目前仍存在着许多问题，如多为动物实验，临床试验开展较少；中医药的作用机制缺乏系统性的总结等。今后的主要研究方向应以针对IBD的发病机制和临床疗效为主，促进研究的深入，提高IBD的临床有效率。