芪参益气滴丸在心血管系统疾病模型中的药理作用研究进展*

王伊丽 ，李 澜 ，徐赟晟 ，樊官伟

（1.天津中医药大学第一附属医院，天津 300193；2.天津中医药大学，天津 300193）

中国国家食品药品监督管理局2003年批准中成药中药专用芪参益气滴丸（QSYQ）临床用于“气虚”和“血瘀”造成的冠心病和心肌梗死的康复[1]。芪参益气滴丸是由黄芪、丹参、三七和降香4味中药材组成，具有益气通脉，活血止痛的作用，可应用于多种心血管疾病[2]。在此方中，“君药”黄芪，味甘微温，补气益表；“臣药”丹参，味苦微寒，活血祛瘀；“佐药”三七，味甘性温，化瘀止血；“使药”降香，味辛性温，行气活血。本文将对芪参益气滴丸目前研究的心血管系统疾病模型的文献进行总结，以期对芪参益气滴丸的进一步研究提供借鉴。

1 芪参益气滴丸在急性心肌梗死模型中的研究

急性心肌梗死发生后，心脏进入恢复期会经历心室重构的过程，而左心室重构是左心室大小、形态、组织结构及功能状态的改变,是心梗发展为心衰的重要病理生理过程，并贯穿于整个病程的始终,成为影响急性心肌梗死近远期预后的主要原因之一，那么早期的干预和治疗就显得尤为地重要，可以防止和延缓重构的过程，维持正常的心脏结构和功能，提高患者的生存质量[3]。

杜武勋等[4]对90例气虚血瘀型急性心肌梗死患者分为常规治疗组和芪参益气滴丸治疗组。通过测定外周血白细胞和C反应蛋白以及给药前后超声心动图检测的左心室各项指标发现：芪参益气滴丸在治疗的前两周可以明显降低外周血白细胞和C反应蛋白，降低左心室舒张末期内径（LVDd）、左心室舒张末期容积（LVEDV）、左心室收缩末期容积（LVESV）以及升高左心室射血分数（LVEF）。这说明芪参益气滴丸可以减轻急性心肌梗死后的炎症反应，改善整体左室功能，具有一定的抗急性心肌梗死早期心室重构作用。

谢东霞等[5]通过结扎SD大鼠冠状动脉前降支建立大鼠急性心肌梗死模型，观察神经内分泌因子以及反映心室肥厚心室腔大小的程度等心脏功能的指标，探究芪参益气滴丸改善心肌梗死大鼠心肌重构的机制。测定给药后的血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）、血清脑钠肽（BNP）、肿瘤坏死因子 α（TNF-α）和内皮素 1（ET-1）发现，给药组的血清 AngⅡ、TNF-α、ET-1及BNP等低于心梗对照组，药物组左心室质量（LVM）及左心质量指数（LVMI），左室舒张终末压（LVEDP）等小于心梗对照组，左室收缩内压峰值（LVSP）及左室内压最大上升速率明显高于心梗对照组，显著改善了心室重构、心脏收缩舒张功能，其机制与拮抗神经内分泌因子的过度激活有关。

刘梅等[6]探究了芪参益气滴丸对急性心肌梗死大鼠不同时间点肿瘤坏死因子（TNF-α）表达的影响。相比于急性心肌梗死模型组，芪参益气滴丸组在给药3 d时梗塞区和非梗塞区的TNF-αmRNA表达降低，在2，4，8周时梗死区的TNF-αmRNA表达降低，并且降低的程度显著低于卡托普利治疗组降低的程度，说明他们的研究降低了氧化损伤和炎症因子生成,从而减轻了心肌损伤,保心脏功能。朱明丹等[7]也通过实验证明芪参益气滴丸会降低在急性心肌梗死模型中TNF-α等细胞因子的释放，从而达到减轻心室重构的作用。

2 芪参益气滴丸在心肌肥厚模型中的研究

心肌肥厚是由多种刺激引起的多因素临床综合征，如压力过载、缺血性疾病和遗传性心脏缺陷，其表现出许多病理特征，包括心脏功能障碍、心脏纤维变性、能量缺乏、心肌细胞死亡、血管功能障碍和氧化应激等，涉及多重、复杂的信号通路[7-8]。心肌肥厚最初是对压力或体积应力的适应性反应，其特征在于增加的心肌细胞大小、胚胎基因的再表达以及控制蛋白质合成的信号通路的激活[9]。然而，持续加重的心肌肥厚最终会逐渐发展为心力衰竭，心力衰竭的发病率和死亡率逐年升高使它成为一个备受关注的的公共卫生问题[10]。

Li YC等[11]探究了对升主动脉瓣狭窄引起压力过载而诱导的左室心肌肥厚的影响。结果显示给药4周后显著缓解左心室舒张末期后壁厚度以及左心质量指数，增加左心室射血分数以及左心室短轴缩短率，也减缓了心肌纤维化的程度，巨噬细胞标记物CD68和生长转化因子β1的表达受到了明显的抑制，证实芪参益气滴丸可通过干扰炎症过程减轻了压力过载引起的心肌肥厚和心肌纤维化。Chen YY等[12]利用相同的动物模型证明芪参益气通过多组分多靶点模式保护压力超负荷诱导的心脏肥大，并且比较了芪参益气、单一成分的黄芪、丹参、三七和降香和各种成分组合的效果和机制，不仅展示了芪参益气滴丸配方的合理性，也证明了芪参益气滴丸治疗心肌肥厚机理主要是调节代谢细胞改善能量代谢和清除活性氧改善氧化应激过程。

在促成心脏发育和发病机制的无数细胞内信号传导网络中，有丝分裂原激活的蛋白激酶（MAPKs）是过去几十年来广泛研究的重点,包括MAPK四个亚家族 ERK1/2、JNK、p38和 ERK5，ERK 活性降低可以减少心肌细胞肥大[13]。束长城等[14]发现芪参益气滴丸可以抑制肾性高血压大鼠左心室肥厚及下调p-ERK1/2的表达，阻断ERK1/2信号转导通路，提高心肌内SOD和GSH-PX的活力从而提高了心肌的抗氧化能力。陈媛媛等[15]发现芪参益气滴丸可以抑制心肌肥厚，并且抑制心肌肥厚标志物ANP、BNP、MYH-7的mRNA表达量以及丙二醛的含量，逆转心肌能量代谢异常、氧化应激、分子伴侣、蛋白质修饰、炎症反应、离子转运和细胞凋亡等相关蛋白质的表达。

3 芪参益气滴丸在心肌缺血/再灌注模型中的研究

及时有效的心肌再灌注溶栓治疗或原发性经皮冠状动脉介入治疗（PPCI）是减少急性心肌缺血损伤和限制心肌梗死面积的最有效干预手段，然而心肌再灌注过程本身会进一步引起心肌细胞的死亡，这被称为心肌缺血再灌注损伤（I/R），急性I/R是造成冠心病（CHD）有害影响的主要原因[16]。I/R也是心血管手术和心脏移植期间心功能障碍的主要原因，其特征在于过度氧化应激和炎症反应[17]。I/R由缺血缺氧和再灌注诱导的过氧化物引起，缺血缺氧导致的ATP耗竭引发再灌注后活性氧（ROS）的产生以及降解F-肌动蛋白，这加重了心肌细胞和内皮细胞损伤[18]。

Se-Qi Lin等[19]探讨了芪参益气滴丸对I/R模型诱导的心肌结构和功能障碍的作用及机制，尤其是能量代谢在其中的作用。他们发现芪参益气滴丸的预处理可以保护心脏免受I/R诱发的损伤，增加冠状动脉血流量，减少心肌梗死面积和心肌纤维断裂，通过减少F-肌动蛋白和MLC磷酸化而保护心肌收缩力，更重要的是发现了芪参益气滴丸可以预防ATP的一种亚基ATP5D的失调——它参与了I/R期间ATP耗竭的过程。

通过炎症细胞释放的氧化应激介质——ROS在I/R损伤中也起到关键性作用，高浓度的ROS可以抑制细胞增殖并诱导凋亡，而一些抗氧化酶可以消除体内过量的ROS，其中SOD就是细胞抗氧化系统中最重要的酶。Chen JR等[20]研究表明，用RTPCR测定受损心肌细胞内的氧化应激相关表达基因超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽（GSH）、过氧化氢酶（CAT）和 NAPDH 氧化酶（NOX），测定了基于线粒体结构和功能评估的MPTP开放速度和程度，MTP和线粒体钙超载程度等，芪参益气滴丸可以上调SOD和CAT表达、下调NOX基因表达从而达到抑制氧化应激的作用，同时可以保护线粒体形态和线粒体动力学功能而改善心肌能量代谢。陈君等[21]研究发现lncRNAUCA1表达下调会抑制心肌细胞增殖，p27过度表达会抑制心肌活性、促进细胞凋亡，芪参益气滴丸可以上调lncRNA UCA1并且下调p27蛋白的表达水平，说明它可以减少细胞凋亡，对缺血再灌注心肌损伤有一定的保护作用。

4 芪参益气滴丸在动脉粥样硬化和血栓模型中的研究

动脉粥样硬化是一种发病机制复杂、临床尚无有效且特异性药物治疗的慢性炎症性疾病，是血管对各种损伤的一种异常反应[22]，这还是一种进行性多因素疾病，发生在各种危险因素的影响下，包括内皮功能障碍（ED），氧化应激和低密度脂蛋白（LDL）氧化[23]。燕芳芳等[24]运用高分辨率超声血管成像技术观察芪参益气滴丸对实验兔的腹主动脉粥样硬化斑块组织结构的影响，发现芪参益气滴丸可以在一定程度上通过改变斑块的组织学构成，起到抑制斑块继续发展、稳定斑块的作用。他们接着对全身性炎症反应的敏感标志物C反应蛋白进行测定，以探究芪参益气滴丸对稳定斑块的可能机制，实验结果表明芪参益气滴丸能降低炎症因子水平，抑制炎症反应从而达到稳定斑块的效果[25]。

王婕等[26]研究发现芪参益气滴丸可以显著抑制家兔由于ADP、AA及胶原诱导的血小板的黏附和聚集。血管损伤后，血小板立即被激活，活化的血小板会促进表明血小板活化程度的P选择素、PF4和β-TG因子的水平；TXA2是一种强大的血小板聚集剂，而PGI2的作用恰恰相反，TXA2/PGI2不平衡是导致血小板聚集和微循环停滞的原因之一[27]。王怡等[28]研究发现芪参益气滴丸会显著降低β-TG水平，可以降低高脂血症兔血浆TXB2含量，增加6-Keto-PGF1α含量，调节TXA2与PGI2之间的平衡，这提示我们调整TXB2和6-Keto-PGF1α的平衡可能是QSYQ抑制血小板活化的机制之一。

王彦娜等[29]通过建立高脂血症大鼠颈总动脉球囊损伤模型，发现芪参益气滴丸可以调节代谢异常的的血脂，防止高脂血症对EC/NOS/NO途径的损伤，同时可以抑制氧化应激反应产生的过多的活性氧，防止大量脂质和一氧化氮（NO）被氧化，促进NO的合成与释放并提高NO的生物利用度，并且可以减轻缩血管因子对血管的强烈致收缩作用，这说明芪参益气能够改善血管内皮依赖性舒张功能障碍抗血小板凝集、预防血栓形成，保护血管内皮细胞功能。

5 小结

由黄芪、丹参、三七和降香组成的芪参益气滴丸在临床上被广泛应用于冠心病等气虚血瘀引起的心血管疾病的治疗，研究人员的研究也日渐深入到分子机制的层面，多种心血管疾病模型的建立从不同的角度去探究芪参益气滴丸的药理作用。芪参益气滴丸作为经典复方中药，大量的研究证明它具有多组分多靶点、多途径调控生物过程的特性，但是复方中药成分复杂，芪参益气滴丸的作用机制还需要更加深入和系统的研究来说明它的作用机理。现代药理学研究日益完善，网络药理学的出现是研究复方中药的利器，有研究通过鉴定芪参益气滴丸治疗心肌梗死大鼠模型中差异表达的基因从而构建了由主要化合物及文献支持的相关多重复合物-靶向通路网络，确定了芪参益气滴丸55个潜在靶位[30]。网络药理学对芪参益气的基础实验研究和临床药理学的研究都是有指导意义的。

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