模糊综合评价法在蒲公英凝胶处方优化中的应用*

张 哲，王亚静，周 浩，田倩瑜，石惠姝，王亚楠，李金玲

（天津中医药大学，现代中药发现与制剂技术教育部工程研究中心，天津 300193）

近年来，模糊综合评价法（FCEM）在药剂学领域受到了广泛的关注，有研究证明，FCEM可对清降口腔崩解片的主、客观指标同时评价，所得结果准确性高，重复性好[1-5]。为此方法对主、客观指标的同时进行评价的应用提供了依据。

蒲公英凝胶为本实验室自制外用剂型，蒲公英提取物具有较强的抑菌消炎及体外抗毛囊蠕形螨活性的作用[6]，可用于治疗痤疮。在前期实验中，根据外用凝胶剂的有关规定[7]及药效对各添加剂进行了初步筛选，最终确定复合保湿剂、pH调节剂、抗氧化剂的用量及载药量。实验中发现，胶凝剂、表面活性剂及润肤剂的添加量较高或较低都能使此类制品肤感黏腻，降低外观及润肤效果。在此基础上，本实验以蒲公英凝胶为模型药物，选择外观、肤感和黏度作为评价指标，采用FCEM同时评价主、客观指标，优化凝胶剂处方，探讨此方法在外用剂型评价中的准确性及评价效果，为新剂型研究提供更准确有效地评价方法，以提升制剂研究的质量。

1 材料与仪器

卡波姆-940（上海昌为辅料）；透明质酸（山东西亚试剂）；PEG-40氢化蓖麻油（巴斯夫）；丙三醇（天津市化学试剂批发公司）；丙二醇（天津市化学试剂批发公司）；D-泛醇（山东西亚试剂）；抗氧化剂（维C乙基醚衍生物，北京贝利莱斯生物化学有限公司）；异壬酸异壬酯（Lanol 99法国Seppic公司）；三乙醇胺（天津市化学试剂批发公司）；苯氧乙醇（西亚试剂）；去离子水（Miillipore超纯水系统）；蒲公英（安国药材）；万分之一电子分析天平（瑞士Mettler Toledo公司）；DV-Ⅲ型黏度计（美国Brookfield公司）；PH-10型PH计（德国赛多利斯公司）；电动搅拌仪（德国IKA集团）；Mili-Q超纯水处理器（美国Milipore公司）。

2 方法与结果

2.1 凝胶剂的制备 按处方量称取胶凝剂溶胀1夜，加入复合保湿剂（丙三醇2 g，丙二醇0.4 g，透明质酸0.02 g，泛醇0.2 g）、抗氧化剂、表面活性剂及润肤剂，并用三乙醇胺调节pH值，加入药物提取液，制备20 g含药凝胶。pH值范围控制在5.8～6.0。2.2 凝胶剂的评价

2.2.1 外观评价 选择6名评价人员，于光线明亮处观察凝胶剂外观（均匀性）状态，依次对各组样品进行评价，并根据外观调查表对样品的外观进行打分。

2.2.2 肤感评价 选择6名无皮肤疾病、肤感较强的评价人员。评价前令评价员清洗皮肤，2 min后涂抹等量凝胶，并用食指轻柔涂展，依次对各组样品进行肤感评价，待凝胶剂完全吸收后，立刻根据肤感（油腻感）调查表对样品进行打分[8]。

2.2.3 黏度的测量 取凝胶适量，采用DV-III型黏度计，选择64号转子，设置转速为50 r/min（确保扭矩在10%～90%之间），实验温度为（25±0.5）℃，将转子置于待测样品中心底部，启动黏度计，读取2 min时测量的数据，同法测量3次，3次测定数值的RSD应不大于3%，取平均值。

2.3 处方的筛选 通过前期实验对不同胶凝剂制备样品的黏度进行比较，筛选出较优胶凝剂，结果以卡波姆-940应用效果最好；通过对不同表面活性剂准备样品的外观、肤感进行比较，筛选出PEG-40氢化蓖麻油为表面活性剂；通过对不同的润肤剂制备样品的肤感进行比较，筛选出异壬酸异壬酯为润肤剂。在此基础上，对3种添加剂的用量进行优化。

2.4 凝胶剂的处方优化

2.4.1 星点实验设计 根据预实验结果，设定3种添加剂卡波姆-940、PEG-40氢化蓖麻油、异壬酸异壬酯的用量为影响因素 X1、X2、X3，其范围为 X1：0.040～0.300 g，X2：0.200～1.000 g，X3：0.100～0.400 g。根据星点设计的原理，每个因素设5个水平，在Design Expert 8.05软件中进行实验分析，实验安排见表1。根据表1设计制备17组样品，每组20 g。

2.4.2 建立模糊评价数学模型 以肤感（油腻感）、外观（均匀性）和黏度为因素集，优（5分），较优（4分），适中（3分），较差（2分），差（1分）为评语集，黏度评价按照前期实验建立标准，2 000～3 000 mPa/s记为优，1 000～2 000 mPa/s记为较优，3 000～4 000 mPa/s记为适中，＜1 000 mPa/s记为较差，＞4 000 mPa/s记为差。根据评定结果，建立矩阵，运用模糊评价数学模型进行分析。

2.4.3 权重的确定 根据各评价因素对凝胶剂的影响程度，采用强制决定法[9]，确定凝胶剂各评价因素权重分别为外观（0.282）、肤感（0.410）、黏度（0.308）。

2.5 评价数据处理

2.5.1 模糊评价的建立 根据FCEM建立原则[10]：设定因素集 U={外观（u1），肤感（u2），黏度（u3）}，评语集 W={优（5分），较优（4分），适中（3分），较差（2分），差（1分）}，从U到W的模糊映射为S。权重集合为 A={外观（a1），肤感（a2），黏度（a3）}。计算公式为R=A×S，R为综合评判结果集。根据感官评价结果，建立评价矩阵，计算出R值并分别与评语集中各对应分值相乘，并将结果加和黏度（a3）所得R值与评语集中对应分值的积，即得出总评分值Y。分别对20组处方样品的外观、肤感及黏度进行打分评定，收集每组处方各分值所得票数结果并进行汇总。

表1 凝胶剂处方优选星点设计实验分析

2.5.2 数据处理 将表2中各样品的评价因素各等级所得票数折算成比例，结合因素集中所有因素的评价结果则得到各样品的模糊矩阵。黏度测量值为固定数值，不参与矩阵过程，仅在计算总分时加入。现以组1为例，对数据进行分析，其余S2～S20同S1，最终所有样品模糊综合评价总评分值，见表2。

根据模糊映射交换原理：

=（0.282×0+0.410×0.167，0.282×0.333+0.410×0.333，0.282×0.167+0.410×0.167，0.282×0.500+0.410×0.167，0.282×0+0.410×0.167）=（0.069，0.230，0.116，0.209，0.069）

总评分Y1计算如下：

Y1=（0.069×5+0.230×4+0.116×3+0.209×2+0.069×1+2×0.308）=2.714

2.6 模型的拟合和优化 以Y为因变量进行模型的拟合，以相关系数（r）作为模型优劣评价标准。模型拟合方程结果中，多元线性回归拟合方程的概率P＞0.05，表明建立模型不具有显著性，r值较小，自变量和因变量之间线性关系差，拟合度不高，预测能力较差；二次多项式方程Y=-3.88+39.94X1+57.39X2+28.23X3-11.83X1X2+24.17X1X3-1.656X2X3-128.9X12-3.119X22-63.45X32（r=0.902，P=0.000 6）；三次多项式方程Y=7.52-31.07X1-32.43X2+18.31X3+139.20X1X2+143.62X1X3-41.04X12+40.44X22-63.45X32-351.34X12X3-125.87X1X22-12.31X23（r=0.993P＜0.0001），两多项式方程相比，三次多项式方程的r较高，拟合效果比二次多项方程好，故选择三次多项式拟合模型为最佳模型。根据最佳模型拟合得到的多项式方程，确定最优处方为胶凝剂0.138 g，PEG-40氢化蓖麻油0.801 g，异壬酸异壬酯0.244 g。在此优化条件下，预测值4.230。

2.7 验证实验 为了检测此方法评价结果的准确性和重复性，根据最佳模型拟合的最优处方平行制备3批样品，仍以外观、肤感及黏度作为评价标准，分别采用FCEM评价，得到实际总评分值，并与预测值对比分析。偏差越小，表明该方法准确性高、重复性好。结果见表3。

表3结果显示，制得3批样品外观均匀细腻、肤感良好，实际总评分值（Y实际）与预测总评分值（Y预测）偏差小于1%，表明FCEM准确性高、重复性好。

3 讨论

对于乳液及凝胶剂等外用剂型来说，感官评价是评价品质好坏的关键技术。虽然人们在如何利用现代仪器分析以确定其质量品质方面作了极大的努力，也取得了突破性的进展，但是目前感官评价仍然是评价此类产品最有效的方法[11-12]。模糊综合评价就是以模糊数学推理为主的将模糊信息数值化的新方法，模糊数学感官评定法模拟人类判断问题的思维方式，综合考虑了所有的评定因素，能获得比较客观与科学的评价结果[13]。

表2 蒲公英凝胶综合评分结果

表3 验证实验结果

本实验采用模糊综合评价法对蒲公英凝胶主、客观指标同时评价，优化凝胶剂处方。根据优化处方制备的样品，外观均匀细腻，肤感良好，黏度大小平均值为2 280 mPa/s，实际总评分值与预测总评分值偏差小于1%。因此表明，在凝胶剂处方优化中采用FCEM可最大程度地减少人的主观干扰性，避免感官评价过程中算法的不合理造成的评价误差。同时，将黏度与评语集进行对应处理，使其与主观指标的评语集统一，通过数据处理获得了准确性高、重复性好的结果，为外用新剂型研究提供更准确有效地评价方法。

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