手术联合A型肉毒毒素甲杓肌注射治疗成人声带小结的疗效分析*

张庆翔 胡慧英 何双八 孙国燕 于振坤

声带小结的治疗目前缺乏统一标准，国外多采用嗓音训练以缓解发声时的功能亢进来改善发声功能；在国内，专门的嗓音治疗师培训及开展的临床工作尚不够完善，对于声带小结患者通常先采用药物治疗及声休，不能好转者进行手术治疗[1，2]。然而，由于声带小结原因复杂，加之患者自身的依从性和理解接受能力有限，常直接影响嗓音治疗的疗效；喉内肌张力增高引起发声的高功能状态是导致声带机械性损伤发生声带小结的重要环节[3，4]，而单纯手术切除的目的主要是恢复声带的正常形态，并不能缓解喉内肌肌张力，对术后患者发声功能的恢复疗效仍然不够满意，故探讨安全有效治疗声带小结的方法尤为重要。A型肉毒毒素喉内肌注射可以缓解靶肌肉的肌张力过高[5]，为控制声带小结患者的喉内肌肌张力增高提供可能；为此，本研究回顾性分析手术切除联合A型肉毒毒素甲杓肌注射治疗声带小结患者的临床资料，对比分析该方法与单纯手术治疗的疗效，探讨其有效性及安全性。

1 资料与方法

1.1研究对象及分组 回顾性分析2012年8月至2016年3月经南京同仁医院耳鼻咽喉头颈外科确诊并收治的76例成人声带小结患者的临床资料，其中2012年8月～2014年8月期间的病例为单纯手术组，共40例，年龄31～48岁，平均35.17±6.24岁；其中男4例，女36例；病程6～27个月，平均15.26±4.23个月。2014年9月～2016年3月期间的病例为手术切除联合A型肉毒毒素甲杓肌注射治疗组(联合注射组)，共36例，年龄26～51岁，平均36.4±5.47岁；其中男4例，女32例；病程4～33个月，平均18.32±5.47个月。所有患者术前均经规范的保守治疗(布地奈德混悬液雾化吸入、声休及发声训练等)效果欠佳，术后均经病理检查确诊。本研究方案经南京同仁医院伦理委员会批准，术前均征得患者的知情同意。

1.2手术及A型肉毒毒素注射方法

1.2.1全麻显微镜下声带小结切除术 两组对象均于气管插管全身麻醉下选择合适的支撑喉镜暴露声门，显微镜下采用内侧微瓣法自声带上表面以上翘30°喉显微剪或喉镰状刀纵行切开声带小结上缘的黏膜，喉显微钳去除黏膜下增生的组织，尽量保留小结边缘正常的黏膜，用喉显微剪仔细修整黏膜切缘，创面以1∶1 000 肾上腺素小棉片充分止血，切口两侧黏膜不能对合者以Coated VICRYL缝线(7-0，6.5 mm 3/8c，30 cm)进行声带黏膜显微缝合。

1.2.2A型肉毒毒素甲杓肌注射 联合注射组完成声带小结切除术后取A型肉毒毒素50 U以5 ml生理盐水均匀稀释，1 ml注射器吸取药液后换喉显微注射针头，自声带中点游离缘外侧0.3～0.5 cm，进针约0.3～0.5 cm，每侧注射A型肉毒毒素0.25～0.5 U[6]，操作中注意注射剂量、注射位置及深度的双侧对称性。

1.3术后处理及随访 两组术后均以0.9%氯化钠注射液10 ml加布地奈德混悬液2 mg雾化吸入3天，声休2周；联合注射组观察术后进食呛咳情况；术后4周两组患者常规进行嗓音训练，根据患者的情况制定个体化的嗓音训练方案，语音治疗师对患者采取一对一的治疗方式，主要进行肌肉放松训练、柔和起声训练和呼吸训练，每周1次，连续5周。随访6～36个月。

1.4疗效评估 患者术前、术后6个月行电子喉镜及频闪喉镜检查并评估嗓音功能。①频闪喉镜及电子喉镜检查：采用德国Xion频闪喉镜观察声带振动幅度及黏膜波，观察声门的闭合情况；术后检查注意声带充血、水肿、创面愈合以及声带边缘整齐情况，并观察声门上结构，包括：会厌、室带状态及相对位置，观察喉入口形态；②嗓音功能评估：包括主观评估与客观评估，主观评估应用日本言语矫正与语音学会嗓音主观感知GRBAS评估系统中声音嘶哑总分级 G(Grade)进行评估，分为 0～3级：0级发音正常，1级声音嘶哑轻度异常，2级声音嘶哑中度异常，3级声音嘶哑重度异常；同时用嗓音障碍指数(voice handicap index，VHI)量表从功能、生理、情感三个维度进行患者嗓音障碍程度自我评估，每个维度10个问题，每个问题0～4分，分数越高嗓音障碍程度越重；客观评估采用DIVAS嗓音分析软件，主要记录基频微扰(jitter)、振幅微扰(simmer)、最长发声时间(maximum phonation time，MPT)及嗓音障碍严重程度指数(dysphonia severity index，DSI)，DSI值经仪器自动计算获得，其计算公式为：DSI=0.13MPT+0.005 3 Fhigh-0.26Ilow-1.18jitter(%)+12.4，DSI值正值越大，表示嘶哑程度越轻，越是负值，表示嘶哑程度越重。

疗效判定标准:痊愈：声音嘶哑消失，G≤1，声带边缘光滑整齐，色泽正常，声门闭合良好；好转：声音嘶哑好转，G≤1，声带小结消失，声带边缘光整或轻度厚钝，色泽正常，声门闭合稍差但较术前好转；无效：声音嘶哑无好转，G>1，术后声带边缘明显充血肥厚，失去光泽，声门闭合不良，或声带小结6个月内复发。

2 结果

2.1两组患者手术前后喉镜检查结果及有效率 两组对象术前均有不同程度的声门关闭不全，发声时均见声门上结构拥挤压缩；术后单纯手术组痊愈5例，好转28例，无效7例，有效率82.5%(33/40)；联合注射组痊愈30例，好转6例，有效率100%(36/36)；单纯手术组术后声门闭合良好22例，闭合不全18例；联合注射组声门闭合良好30例，好转但仍闭合不全6例；两组比较差异有统计学意义(P<0.05)(表1，图1)。

表1 两组术后6个月声门闭合良好及不良例数比较(例)

联合注射组术后第3天出现轻度饮水呛咳者9例(占25%)，7～10天后自行缓解；术后均有不同程度的发声无力，严重者表现为耳语音7例(占19.44%)，术后4～6周逐渐恢复；术后6个月，6例存在声门闭合不全及轻度声嘶症状的患者，经肌电图引导下颈外径路再次行A型肉毒毒素甲杓肌注射(每侧0.25～0.5 U，每个月一次，共注射3～6次)后症状好转，最长随访30个月症状无复发。

2.2两组患者手术前后发声功能评估结果 由表2可见，两组的G分级、术后VHI评分均降低，术后MPT延长、jitter及shimmer均降低、DSI值较术前升高，手术前后比较差异有统计学意义(均为P<0.05)；术后联合注射组VHI、MPT、jitter、shimmer及DSI值改善较单纯手术组更明显，两组间比较除了G分级外，差异均有统计学意义(均为P<0.05)。

图1 联合注射组一例患者手术前及术后6个月频闪喉镜图像 a、b为术前吸气及发声像;c、d为术后吸气及发声像

表2 两组手术前后嗓音评估指标比较

注：*与同组术前比较，P<0.05；#与单纯手术组术后比较，P<0.05

3 讨论

声带小结是临床上最常见的嗓音疾病之一，主要症状为声嘶、音调改变、发声费力等，多见于女性。喉内肌张力增高是声带小结发生的重要病理基础，由于用声不当或者用声过度使声带反复或长期处于高机械张力的作用下，造成声带的机械性损伤，血液和渗出液积聚在Rienke间隙，形成血肿和水肿，最终导致声带上皮增厚角化形成声带小结[3，4，7]。本组对象术前均存在不同程度的声门上结构代偿性内收及声门关闭不全，除了声带小结的空间占位效应引起以外，还可能与听觉-发声反馈调控有关[8]。声带小结一旦形成即可导致发声障碍，在机体的自身反馈调控作用下增强喉内肌的肌张力，以加强声带振动，从而出现不同程度的以甲杓肌为主的喉内肌功能紊乱，即肌紧张性发声障碍，加重发声时声带之间的摩擦与碰撞，进而加重声带的机械性损伤，最终促进声带小结发生与发展[9]；所以声带小结与局灶性喉肌张力障碍或肌紧张性发声障碍同时存在并互为因果，形成恶性循环，这也是声带小结单一治疗方式疗效不佳和术后易复发的重要原因。

A型肉毒毒素是由G+厌氧梭状芽孢杆菌即肉毒杆菌在繁殖过程中产生的一种外毒素，为神经毒素中的一种，本质是一种锌肽链内切酶，其作用部位为神经-肌肉接头，作用底物为突触前膜的突触相关膜蛋白SNAP-25，毒素通过对这些膜联系蛋白或跨膜蛋白的裂解，阻断神经介质的传递，高度选择性地抑制突触前膜乙酰胆碱的释放，从而引起靶肌肉松弛。局部注射A型肉毒毒素治疗肌张力过高疗效确切、不良反应轻而可逆、操作简便易行，已经成为治疗痉挛性发声障碍(局灶性喉肌张力障碍)的首选[10]。喉内肌肌张力过高在声带小结的发生发展过程中无论是原因还是结果，都是重要的参与因素，故A型肉毒毒素注射对声带小结的进展可起到阻断和治疗作用，而小剂量(每侧0.1～0.5 U)的A型肉毒毒素甲杓肌注射既可以有效缓解甲杓肌肌张力，同时又可以避免发声无力、饮水呛咳等不良反应的发生[6]。

消除声带小结的占位效应，恢复声带正常的形态和闭合功能，纠正喉内肌的功能紊乱，恢复声带肌的正常肌张力是声带小结治疗的关键。本研究在支撑喉镜充分暴露病变的前提下，运用内侧微瓣技术沿着声带游离缘剪除声带小结，并对黏膜缘进行精细化的处理，利于术后创面一期愈合；术中同时在声带对称部位进行A型肉毒毒素甲杓肌注射，使甲杓肌出现被动的轻度化学性麻痹，术后在肌肉功能恢复过程中再结合规范的嗓音训练，纠正患者不良的发声习惯，使喉内肌肌张力障碍及发声障碍得以恢复，从而恢复正常的神经-肌肉、听觉-发声调控功能[7，8]。从文中结果看，联合注射组的治愈率以及术后声门闭合情况均优于单纯手术组，术后联合注射组VHI、MPT、jitter、shimmer及DSI较单纯手术组改善明显，可见手术联合A型肉毒毒素甲杓肌注射，在恢复声带形态的同时，调节甲杓肌的肌张力，改善声带的振动，可提高声带小结术后疗效及其稳定性。

值得注意的是，精细化操作是声带小结术中减少黏膜损伤、手术成功的保证；A型肉毒毒素甲杓肌注射需强调双侧对称，包括注射剂量和部位，否则会造成人为的双侧喉内肌的“功能紊乱”，不利于术后恢复，并可能造成咽干、异物感等其他症状。A型肉毒毒素缓解靶肌肉张力作用仅能持续3～6 月，随着神经末梢的芽生和运动终板形成新的功能连接，神经传导和肌肉活动得以逐步恢复，故必要时术后可在肌电图引导下经颈外径路再次进行A型肉毒毒素甲杓肌注射。本组对象联合注射组中有6例术后6个月仍存在不同程度的声门关闭不全，并遗留轻度的声音嘶哑症状，经3～6次颈外径路甲杓肌补充注射A型肉毒毒素，充分缓解声带高张力状态，再结合嗓音训练，均取得了良好的治疗效果。

本研究采用手术切除联合A型肉毒毒素甲杓肌注射治疗声带小结是基于其他研究经验[5，6]的初步尝试，尚缺乏针对声带小结治疗的精准注射剂量，虽采用的是小剂量(0.25～0.5 U)注射，但联合注射组患者中有9例术后3天内有呛咳症状，为注射后喉肌运动障碍影响吞咽功能所致，也是A型肉毒毒素喉内肌注射最常见的并发症之一，在以后研究中需要进一步重视喉肌电生理观察，进一步寻求既能缓解喉部肌张力过高，又不会明显影响喉功能的最佳剂量。

1 闫燕，段静明，王丽，等.嗓音训练治疗声带小结的疗效观察[J].听力学及言语疾病杂志，2012，20：541.

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3 Shah PK，Woodnorth GH，Glynn A，et al.Pediatric vocal nodules：correlation with perceptual voice analysis[J].Int J Pediatr Otorhinolaryngol，2005，69：903.

4 陈玄珠，许光义，林荣卿.声带息肉与声带小结的临床病理及超微结构观察[J].中华耳鼻咽喉科杂志，1989，24：53.

5 Blitzer A，Sulica L.Botulinum toxin：basic science and clinical uses in otolaryngology[J].Laryngoscope，2001，111：218.

6 Blitzer A，Brin MF，Stewart CF.Botulinum toxin management of spasmodic dysphonia(laryngeal dystonia)：a 12-year experience in more than 900 patients[J].Laryngoscope，1998，108:1435.

7 胡未鸣，汤建国.儿童声带小结的病因和预防[J].中华耳鼻咽喉头颈外科杂志，2006，41：712.

8 Fu S，Theodoros DG，Ward EC.Intensive versus traditional voice therapy for vocal nodules：perceptual，physiological，acoustic and aerodynamic changes[J].J Voice，2015，29：e31.

9 Leonard R.Voice therapy and vocal nodules in adults[J].Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg，2009，17：453.

10 胡兴越，范正刚，蒋红.A型肉毒毒素治疗痉挛性发音障碍[J].中华耳鼻咽喉科杂志，2002，37:466.