逆转录病毒拮抗HIV限制性因子的新机制：鼠白血病病毒glycoGag介导的对Serinc 5的降解功能

人免疫缺陷病毒(HIV)如何逃逸感染个体的免疫监视，并在宿主体内建立长效的感染，一直是国际学术界研究的热点和难点。人体的天然免疫系统中存在一系列能够抑制HIV复制的限制性因子，但这些限制性因子的抗病毒功能通常能够被病毒相关蛋白所拮抗。丝氨酸整合因子(Serinc)家族蛋白是2015年报道的新型宿主限制性因子，其对HIV的限制性作用可被不同逆转录病毒的相关蛋白(包括HIV-1的Nef、鼠白血病病毒的glycoGag和马传染性贫血病毒的S2)所拮抗，其背后的机制仍不完全清楚。

HIV-1在感染细胞内的组装过程中，可将细胞中天然存在的Serinc5(Serinc家族成员之一)装配到病毒粒子中，组装了Serinc5的病毒粒子的囊膜糖蛋白与靶细胞膜融合的能力大大减弱，Serinc5由此抑制了病毒的感染和复制。哈尔滨兽医研究所重要人兽共患病与烈性外来病研究团队郑永辉小组先前报道了HIV的Nef蛋白拮抗Serinc5的分子机制。近日，这一小组在 《Journal of Virology》上报道了鼠白血病病毒的glycoGag拮抗Serinc5的机理。

Serinc5是多重跨膜蛋白，而glycoGag能够将细胞膜表面的Serinc5重定位到细胞质中，并与细胞内体的标志蛋白Rab5/7/11发生共定位，提示glycoGag通过内体-溶酶体途径介导的降解机制将Serinc5所降解。进一步研究发现，glycoGag的36YXXL39基序以及第31位的脯氨酸和第63位的精氨酸在Serinc5的内化和降解过程中发挥重要作用，且glyco-Gag利用细胞网格蛋白相关接头蛋白AP-2通路介导Serinc5的内吞和随后的降解。深入研究发现，Serinc5的降解依赖其泛素化修饰，K48和K63的多聚泛素化修饰同时参与了Serinc5的降解，且Serinc5的泛素化修饰很可能并不依赖于glycoGag。为了深入阐明glycoGag拮抗Serinc的机理，研究发现glycoGag很可能利用与降解人Serinc5相似的机制降解小鼠 Serinc1、Serinc2和 Serinc3，表明 glycoGag对Serinc蛋白家族的拮抗机理在不同物种之间是保守的。

这一研究与该小组之前的研究结果共同阐明了HIV-1和鼠白血病病毒两种逆转录病毒相关附属蛋白拮抗Serinc5的详细机制，并清晰地表明：不同病毒拮抗Serinc5的分子机制存在明显的共性，即(1)它们都通过下调细胞表面的Serinc5表达实现抑制其功能的目的(因为Serinc5必须在细胞膜上表达才能被组装到病毒粒子中)；(2)它们都依赖Rab蛋白、通过AP-2通路将Serinc5运输至细胞内体中，以此触发溶酶体降解；(3)它们对于Serinc5的降解都依赖于泛素。HIV的附属蛋白包括包括HIV-1的Nef、Vif、Vpr、Vpu和 HIV-2的 Vpx，而 Nef是最后一个被发现能够拮抗特定宿主限制性因子的附属蛋白。由于先前发现的那些HIV附属蛋白及与其相对应宿主限制性因子的相关研究极大的促进了HIV病毒学及免疫学的发展，因此研究Serinc与病毒蛋白相互对抗的机理具有重要的引领意义，同时深入研究不同逆转录病毒拮抗Serinc的共用机制将为开发新的抗病毒制剂提供理论支撑。

评述论文来源：Li Sun-an,Ahmad Iqbal,Shi Jing,et al.Murine leukemia virus glycosylated Gag reduces murine SERINC5 protein expression at steady-state levels via endosome/lysosome pathway to counteract the SERINC5 antiretroviral activity[J].J Virol,2018 Oct 24.pii:JVI.01651-18.DOI:10.1128/JVI.01651-18.