高尿酸血症和降尿酸治疗对慢性病影响的研究进展

刘程程，谢苗荣

高血脂、高血压与高血糖统称为“三高”，随着经济的发展及生活方式、饮食结构的改变，高尿酸血症（hyperuricemia，HUA）患病率持续升高，中国成年人群HUA患病率为8.4%～13.3%［1］，中老年男性和绝经后女性为高发人群，并有年轻化趋势，已成为仅次于糖尿病的第二大代谢性疾病［2］。当前，人们对血清尿酸（serum uric acid，SUA）水平的关注增加，越来越多的证据证实HUA可能会增加高血压、糖尿病、慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）、心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）的发生风险。本文总结归纳HUA和降尿酸治疗（urate-lowering therapy，ULT）与高血压、糖尿病、CKD及CVD的相互关系，并为其防治提供依据。

1 尿酸（UA）

UA是一种弱有机酸，被认为是体内嘌呤（腺嘌呤和鸟嘌呤）分解代谢的最终产物。体内嘌呤来源分为内源性生物合成和外源性摄入两部分，内源性生物合成量较为稳定，而外源性摄入则主要视食物中所含嘌呤量而定。肠道微生物对UA的降解被称为肠道UA分解，几乎消除了人体1/3的UA。肾脏近端小管的分泌和再吸收之间的复杂交换负责其余2/3UA的每日排泄［3］。除痛风外，UA也是多个疾病可能的递质。

HUA是由于长期嘌呤代谢障碍致UA产生增多及UA排泄减少而引起的代谢性疾病。国际上将HUA定义为：正常嘌呤饮食状态下，男性非同日2次空腹SUA水平＞420 μmol/L，女性＞357 μmol/L［4］。未出现痛风时，称为无症状HUA。

2 ULT

临床常用的ULT药物包括抑制UA生成和促进UA排泄两类，需根据病因、合并症及肝肾功能选择药物。抑制UA生成的药物主要包括别嘌呤醇和非布司他，苯溴马隆是常见的促进UA排泄类药物，此外还有新型的ULT药物，如尿酸酶和选择性UA重吸收抑制剂［2］。别嘌呤醇是推荐的一线ULT用药，非布司他可作为二线ULT药物，用于不能耐受别嘌呤醇或肾功能不全的患者预防别嘌呤醇剂量增加以达到治疗目标［5］。

3 高血压

3.1 HUA与 高 血 压 的 发 生 早 在 1879年，MOHAMED［6］首次注意到，部分高血压患者来自痛风家庭。自此，越来越多的研究进一步证实HUA为高血压的独立危险因素。一项在日本东京进行的对5 899例参与者的研究显示，在没有超重/肥胖且血压正常的HUA成年患者中，经过为期5年的随访，发生高血压的风险增加2.7倍［7］。最近进行的一项纳入了25项研究，包括97 824例参与者的Meta分析评估了HUA与高血压发病风险的关系，结果证实，HUA增加了高血压的发病风险，HUA是高血压发生的独立危险因素［8］。同时，一项纳入8个横断面研究，总计21 832例高血压前期患者的Meta分析显示，SUA水平升高与高血压前期风险的增加有关〔OR=1.84，95%CI（1.42，2.38）〕，亚组分析显示，SUA水平升高均显著增加男性〔OR=1.60，95%CI（1.12，2.21）〕 和 女 性〔OR=1.59，95%CI（1.17，2.16）〕高血压前期的发生风险，即SUA水平升高与普通人群高血压前期发生风险增加有关［9］。YOKOKAWA等［10］对日本东京85 286例患者进行的大规模横断面研究显示，HUA与男性、女性的高血压患病率均有关，且通过调整年龄、体质指数、血脂异常、糖尿病、饮酒、吸烟和估算的肾小球滤过率（eGFR）等混杂因素后，男性SUA≥5.3 mg/dl（315 μmol/L），女性SUA≥4.3 mg/dl（256 μmol/L）时，高血患病率增加，因此作者强调维持正常的SUA水平以预防或控制高血压的重要性，同时在制定降低SUA计划时，应将性别差异考虑在内。CUI等［11］对河北省唐山市开滦社区年龄18～98岁的39 233例受试者组成的队列进行了为期5年（2007—2011年）的前瞻性研究，结果表明，SUA水平升高是成年人群高血压的独立危险因素，尤其在女性人群中；同时，作者指出进一步的研究重点是SUA对高血压的潜在病理作用，以及ULT对高血压发病的影响。SCHEEPERS等［12］对荷兰南部2 555例患者进行横断面分析，首次探讨24 hUA排泄（作为UA产生的替代）与24 h平均动脉压（MAP）、高血压的关系。研究结果表明，SUA水平与24 hUA排泄彼此独立，均与MAP、高血压有关，作者指出该研究通过分析24 hUA排泄，目的是调查是否UA产生的增加与血压有关，且独立于SUA本身，同时强调需进一步研究UA产生的增加对UA排泄及血压的影响。

3.2 ULT与高血压的预防 高血压与HUA间的关联已在流行病学和临床试验研究中显示出来。然而，降低SUA是否会降低血压尚不清楚。2013年，一项包含10个临床研究，738例参与者的Meta分析结果显示，与对照组比较，别嘌呤醇治疗可使收缩压下降3.3 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）〔95%CI（1.4，5.3），P=0.001〕，使舒张压下降 1.3 mm Hg〔95%CI（0.1，2.5），P=0.030〕；当Meta分析仅限于高质量的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）时，收缩压、舒张压有相似的变化。该项Meta分析指出，别嘌呤醇的降压效应虽小，但其价值重要，这种效应可能有助于控制伴有HUA的高血压患者血压［13］。最近一项纳入15个研究的Meta分析显示，接受别嘌呤醇治疗的高血压患者收缩压、舒张压降低幅度较对照组更大，同时剂量≤300 mg/d的别嘌呤醇在降低收缩压方面的效果可能优于高剂量（＞300 mg/d），而别嘌呤醇剂量对舒张压的影响没有差别［14］。LIU等［15］进行的为期3年的RCT结果表明，别嘌呤醇治疗可通过维持SUA水平低于360 μmol/L，降低2型糖尿病和无症状HUA患者的收缩压、舒张压，此外，别嘌呤醇组新发高血压的发病率与常规治疗组相比有降低趋势。同时，一项对2 939例白人进行的研究指出，SUA水平逐渐恶化的受试者收缩压升高，在4年的随访后，经别嘌呤醇治疗的HUA患者舒张压、SUA水平明显低于未经治疗者［16］。

然而，也有研究得出了不同的结论。一项在波士顿进行的包含149例超重/肥胖患者的随机、双盲、安慰剂对照试验中显示，超重/肥胖者SUA水平更高，使用丙磺舒或别嘌呤醇降低SUA水平的同时并没有显示出对血压降低的任何益处［17］。另一项对美国120例受试者进行的随机、双盲、安慰剂对照试验中，作者发现降低SUA水平并不能改善血管内皮功能［18］。尽管HUA与内皮功能障碍、高血压有关，该研究并没有发现降低SUA水平与超重/肥胖个体（高血压高危人群）内皮功能障碍的改善相关，而内皮功能障碍正是高血压发生的潜在机制。

4 糖尿病

4.1 HUA与糖尿病的发生 2015年国际糖尿病联合会（IDF）报道，全球有4.15亿人被诊断患有糖尿病，进一步预测，糖尿病患者将于2040年超过6.4亿人［19］。越来越多的证据表明，HUA是2型糖尿病的独立危险因素。一项纳入8个前瞻性队列研究的Meta分析指出，SUA每增加1 mg/dl，2型糖尿病的发生风险增加6%〔RR=1.06，95%CI（1.04，1.07）〕［20］。VAN DER SCHAFT等［21］对荷兰鹿特丹8 367例参与者进行了平均7.5年的随访研究，旨在探讨SUA与糖尿病前期、2型糖尿病发病率的关系，结果显示，SUA水平的升高与正常血糖个体发展成为糖尿病前期有关，但与糖尿病前期患者发生2型糖尿病无关，该研究表明，SUA在导致2型糖尿病方面可能与早期致病机制更紧密，而非晚期机制。胰岛素抵抗通常会损害胰腺B细胞的生理和代偿机制，从而导致B细胞功能障碍。因此，胰岛素抵抗可被看做是导致2型糖尿病发展的早期机制的反映，而B细胞功能障碍反映了晚期机制［20］。而我国HAN等［22］证实了该结论，其对8 543例20～74岁受试者组成的队列进行平均5.3年的随访研究，采用交叉滞后路径分析提供了HUA与胰岛素抵抗之间时间关系的令人信服的证据，即HUA发生在胰岛素抵抗之前，HUA可能导致胰岛素抵抗。

4.2 ULT与糖尿病的预防 近期在北京朝阳医院进行的一项临床试验证实，在使用非布司他降低原发性痛风患者SUA的同时，患者空腹血糖（FBG）、高敏C反应蛋白（hs-CRP）和稳态模式评估法测定胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）显著降低，即患者胰岛素抵抗水平降低，研究指出，非布司他可能通过降低hs-CRP水平，来达到改善胰岛素抵抗的效果，但具体机制有待于进一步研究证实［23］。一项RCT将176例2型糖尿病合并无症状HUA患者随机分配到常规组或别嘌呤醇治疗组，经过3年随访后，别嘌呤醇组HOMA-IR低于常规组（两组HOMA-IR分别为3.49、3.57），即别嘌呤醇在降低SUA的同时也明显改善了胰岛素抵抗；经过3年的常规治疗后，2型糖尿病合并无症状HUA患者的hs-CRP水平显著升高，然而别嘌呤醇组hs-CRP水平显著下降［24］。这一发现也见于一项前瞻性队列研究中，该研究将73例无症状HUA患者置于别嘌呤醇或对照组，并随访3个月。与对照组比较，经别嘌呤醇治疗的患者HOMA-IR、FBG、空腹胰岛素显著改善［25］。上述研究说明ULT可预防糖尿病的发生，但各研究样本量较小，该结论尚需大规模临床试验进一步证实。

5 CKD

5.1 HUA与CKD的发生 最近，多项研究证实了SUA水平变化与eGFR变化之间的相互影响。一项纳入了13个观察性研究，共190 718例参与者的Meta分析提示，随访期间SUA水平升高与新发CKD有关〔OR=1.15，95%CI（1.05，1.25）〕，HUA是非CKD患者新诊断CKD发生的独立预测因素〔OR=2.35，95%CI（1.59，3.46）〕，并且随着随访时间的延长，关联强度也随之增加，在男性、女性参与者中均存在这种关联［26］。有研究分析了1993年、2003年日本冲绳综合健康维护协会（OGHMA）筛选的16 630例参与者数据，结果说明SUA变化与eGFR变化相互影响，同时证实了维持参考范围内的SUA水平对于维持参考范围内eGFR是重要的［27］。NAGANO等［28］对407例血压正常受试者进行了10年纵向研究，评估了SUA水平对肾功能的影响，研究发现，基线SUA水平较高的受试者随访结束时eGFR较低，提示10年期间升高的SUA水平可能与正常血压受试者肾功能的下降有关。KAWAMOTO等［29］对1 420例中年和老年人进行的横断面研究结果也显示，SUA与eGFR独立相关。边素艳等［30］选择2007年5月—2009年9月北京城镇3个大型社区（石景山、大兴和某军队院校）的体检数据进行分析，探讨社区老年居民SUA水平与CKD的关系，结果提示，SUA水平与eGFR呈负相关，Logistic回归分析显示HUA是CKD的显著危险因素，且无论男女，HUA增加CKD的发病风险，提示对SUA水平升高者采用eGFR评估肾功能的必要性，建议将SUA作为老年人肾功能损害的预警指标。

5.2 ULT与CKD的预防 SUA可能是肾功能不全发展的重要危险因素，因此，降低SUA水平可能代表CKD治疗的新方法。一项对19个RCT进行的Meta分析显示，与对照组比较，别嘌呤醇可显著降低SUA水平和血压，并且对eGFR更有利［31］。近期一项纳入16项临床试验，共1 211例CKD患者的Meta分析指出，与安慰剂或常规护理比较，ULT可使肾衰竭事件的发生风险降低55%，心血管事件风险降低60%，蛋白尿轻度降低（0.2个单位的标准差），并且eGFR每年下降速率放慢4.10 ml·min-1·（1.73 m2）-1［32］。另外一项包含 214 例受试者为期12个月的临床试验指出，低剂量的别嘌呤醇可能是控制CKD 3期和4期患者SUA水平的有效药物，同时也可提高CKD 3期患者的eGFR。因此，作者提出别嘌呤醇可预防CKD进展，由于别嘌呤醇对减缓肾病进程的积极作用，建议将该药物与CKD其他药物同时应用以减缓CKD发展［33］。最近一项对93例CKD 3期和4期患者的RCT（非布司他45例，安慰剂48例）显示，与安慰剂相比，非布司他减缓了eGFR的下降［34］。一项纳入了1 676例来自俄亥俄州的CKD 3期和4期患者的研究提示，HUA与CKD 3期、4期患者进展为终末期肾病的风险增加有关，但是ULT并未显示出可降低终末期肾病风险［35］。SUA是肾脏疾病进展的可能递质的假说已有一个多世纪的历史，尽管最近ULT的药物干预研究显示有延缓CKD进展的结果，但尚无法定论，因此，需要更大的、精心设计的RCT来评估ULT更准确的肾脏保护作用［36］。

6 CVD

6.1 HUA与CVD的发生 2007年6月—2010年6月在华中科技大学同济医学院附属同济医院健康检查中心进行的一项前瞻性观察性研究，纳入年龄40～60岁、体质指数＜25 kg/m2的3 152例男性参与者，研究结果显示，SUA与心脑血管事件（包括心肌梗死、心绞痛血管成形术、冠状动脉旁路移植术、短暂性脑缺血发作或脑卒中）独立相关，并可作为心脑血管事件的指示器［37］。一项对随机选取的1 175例参与者进行了为期10年的随访研究显示，发生主要心血管事件（major cardiovascular events，MACE）的人群SUA水平明显高于未发生MACE者，同时证实HUA是MACE强烈的独立危险因素；作者指出HUA应纳入CVD的预防策略［38］。另一项对251例男性痛风患者长达7年的前瞻性随访研究结果提示，高SUA水平可能解释CVD的高发病率［39］。大阪医科大学YAMAUCHI等［40］对未接受过ULT的219例女性和519例男性HUA患者进行了回顾性研究，结果显示，SUA水平与左心室质量指数、左心室射血分数以及血浆B型脑钠肽水平相关；排除混杂因素后，SUA与左心室肥大相关，但降低SUA水平是否会影响心脏重塑尚待进一步研究。最近一项在韩国首尔进行的回顾性横断面研究，将4 188例相对健康无明显冠状动脉疾病和症状性尿酸盐沉积病的受试者纳入分析，结果显示，SUA水平与多层螺旋CT测量的冠状动脉钙化严重程度独立相关；对已存在心脑血管疾病的患者，SUA对其预后也有一定影响［41］。MAGNONI等［42］对1 548例全部由急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）患者组成的多民族国际化队列进行回顾性分析，以调查住院180 d中SUA与MACE之间的关系，研究结果显示，在ACS患者中，高于目前国际参考限值（6.0 mg/dl）的UA水平与住院病死率有关，这种关联独立于种族和肾功能。由于有多种因素和疾病影响心房纤颤的发生，目前SUA与心房纤颤的关系尚未阐明。为此，KUWABARA等［43］回顾性分析了2004年1月—2010年6月在东京圣路加国际医院进行年度定期健康检查的90 117例参与者的数据，通过该项研究作者得出结论，在表面健康人群中，无论是否伴有竞争性疾病（高血压、糖尿病、血脂异常和CKD），HUA均是心房纤颤明显的竞争风险因素。该研究是首次在排除高血压、糖尿病、血脂异常和CKD的人群中，阐明了HUA与心房纤颤呈正相关的研究。作者指出，检查和检测心房纤颤患者的SUA水平是有必要的，但尚需进一步的前瞻性干预试验证明降低SUA水平是否对预防心房纤颤有益。

6.2 ULT与CVD的预防 有研究将英国临床试验研究 数 据 库（UK Clinical Practice Research Database，CPRD）的10年数据进行分析，与未使用别嘌呤醇者比较，使用别嘌呤醇的成年患者发生脑卒中〔HR=0.50，95%CI（0.32，0.80）〕和心脏事件〔HR=0.61，95%CI（0.43，0.87）〕的风险降低，但仅限于高剂量（≥300 mg/d）别嘌呤醇治疗。该研究突出了ULT在预防CVD方面的潜力［44］。一项使用美国2007—2010年多付款人理赔数据库（MPCD）进行的回顾性队列研究指出，在同时患有痛风及糖尿病的患者中，目前正在服用别嘌呤醇者发生脑卒中或急性心肌梗死的风险较之前使用过别嘌呤醇者降低33.3%〔HR=0.67，95%CI（0.53，0.84）〕，本项研究结果为别嘌呤醇对痛风和糖尿病患者（心血管事件高危患者）的潜在心血管保护作用提供了证据，未来的研究需探索介导这种保护作用的因素［45］。一项随机选取2006—2012年美国5%的医疗保险索赔数据进行的研究结果显示，别嘌呤醇的使用与老年人发生心房纤颤的风险降低有关，使用别嘌呤醇6个月后，这种潜在的保护作用特别明显，并且在别嘌呤醇使用2年后更为显著，作者指出未来的研究应评估别嘌呤醇有利作用的机制［46］。当前一项正在进行的临床试验ALLHEART，将5 215例年龄≥60岁的缺血性心脏病患者随机分配到别嘌呤醇或不进行额外治疗组，该研究的主要目的是确定加入别嘌呤醇治疗是否改善心血管预后，试验为期5年，可为CVD患者是否应接受别嘌呤醇治疗提供依据［47］。

7 小结与展望

大量研究证实，HUA是高血压、糖尿病、CKD和CVD发生的独立危险因素，并且随着SUA水平的增加，高血压、糖尿病、CKD和CVD发生的风险亦增加，提醒广大医护工作者应重视SUA水平，其可作为多种代谢性疾病的预警指标，因此要及早发现并干预。然而，SUA处于何种水平时需干预，采取何种药物实施ULT，降至何值时才对患者最有益，均有待于进一步研究。尽管有证据支持ULT可降低高血压、糖尿病、CKD和CVD发生的风险，但目前进行的一些RCT具有样本量小、治疗时间短的缺点，因此期待大型前瞻性RCT为ULT的施行提供更有说服力的证据。

本文文献检索策略：

检索中国知网、万方数据知识服务平台、Web of Science、PubMed等中英文数据库，分别以“尿酸、高尿酸血症、高血压、糖尿病、慢性肾脏病、肾功能、心血管疾病、降尿酸治疗、别嘌呤醇、非布司他、随机对照试验”“hyperuricemia、HUA、uric acid、UA、urate-lowering therapy、uric-acid-lowering、hypouricemic therapy、hypertension、blood pressure、diabetes mellitus、chronic kidney disease、CKD、cardiovascular disease、CVD、cardiovascular event、allopurinol、febuxostat、RCT、randomized controlled trial”等为检索词进行组合检索，并追溯纳入文献的参考文献。

作者贡献：刘程程进行文章的构思与设计、可行性分析、文献/资料收集及整理，撰写论文及修订；谢苗荣负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。

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