赖氨酰氧化酶样蛋白2在Col4α3/Alport小鼠中导致肾纤维化

赖氨酰氧化酶样蛋白2(lysyl oxidase like-2, LOXL2)是一种胺氧化酶，在细胞内和细胞外均具有重要功能。在细胞外，LOXL2促进胶原蛋白和弹性蛋白交联；而在细胞内，已报道LOXL2可修饰组蛋白H3，稳定SNAIL，并降低细胞极性。尽管LOXL2促进肝和肺纤维化，但目前我们对其在肾纤维化中的作用知之甚少。Cosgrove等探讨了LOXL2是否影响COL4A3-/-Alport小鼠的肾脏疾病。他们用选择性LOXL2小分子抑制剂或溶剂处理这些小鼠，并评估肾小球硬化和纤维化、白蛋白尿、血尿素氮、寿命、促纤维化基因表达和肾小球基底膜的超微结构；还观察了肾小球基底膜中层粘连蛋白α2的沉积和肾小球毛细血管的系膜丝足侵入(mesangial filopodial invasion)。抑制LOXL2可显著减轻间质纤维化，降低MMP-2、MMP-9、TGF-β1和TNF-α的mRNA表达。LOXL2抑制剂处理还可以减轻肾小球硬化，降低肾小球中MMP-10、MMP-12和MCP-1 的mRNA表达，减少白蛋白尿和血尿素氮。此外，毛细血管丛的系膜丝足侵入和肾小球基底膜中层粘连蛋白α2的沉积均被抑制，并且肾小球基底膜超微结构变得正常。LOXL2抑制剂对小鼠的寿命没有影响。因此，LOXL2在促进小鼠Alport综合征相关的肾小球和间质发病机制中均起着重要作用。该研究还牵涉到慢性肾病的其他病因。