改善病情抗风湿药对类风湿关节炎患者血脂谱的影响

赵凌杰 张蓓蓓

(南京总医院中西医结合科，南京 210002)

类风湿关节炎(Rheumatoid arthritis，RA)是一种自身免疫介导的全身性炎症性关节病，晚期患者因活动受限生活质量明显下降。尽管RA主要累及滑膜，但有证据表明RA患者与一般人群比较有更高的死亡率，主要归因于心血管疾病(Cardiovascular disease，CVD)，尤其是冠状动脉疾病(Coronary artrery disease，CAD)[1]。多项研究发现血脂代谢异常与RA合并CVD密切相关，且疾病活动度越高的患者血脂谱改变越为典型[2]。与正常人群比较，RA患者血脂谱表现为更低水平的总胆固醇(Total cholesterol，TC)、低密度脂蛋白胆固醇(Low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)和高密度脂蛋白胆固醇(High-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)。这种低血脂水平对应高心血管风险的现象引起了风湿病和心血管专家的广泛关注。

目前临床广泛应用血清TC、LDL-C、HDL-C、甘油三酯(Triglyceride，TG)、脂蛋白a[Lipoprotein(a)，LP(a)]、载脂蛋白A1(Apolipoprotein A-1，Apo A-1)和载脂蛋白B(Apolipoprotein，Apo B)浓度等血脂指标预测CVD的发病风险。LDL-C的水平和总心血管风险还是决定患者是否需要接受降脂治疗的重要依据，但结果似乎并不理想。在炎症条件下，脂质浓度的预测能力与血脂颗粒大小和组分密切相关[3]。小颗粒LDL-C，如小而密LDL-C(small dense LDL-C，sdLDL-C)有更强的促动脉粥样硬化作用[4]。传统认为具有心脏保护作用的HDL亚类中，颗粒较小的HDL3-C与较大的HDL2-C相比能更好地反映胆固醇流出(外周组织中胆固醇向HDL转移)能力，具有更强的抗氧化、抗炎、抗血栓形成及抗凋亡等作用[5]。当HDL-C含量过高或颗粒过大或经过氧化修饰后均可能转变为诱发心血管事件的危险因素。HDL相关血清淀粉样蛋白A也是一种潜在性促动脉粥样硬化表型。与单项血脂比较，血脂比值预测CVD的可靠性得到进一步提高[6]。TC/HDL-C和LDL-C/HDL-C升高及Apo B/Apo A-1降低的患者需要更为积极的降脂治疗。

包括血脂异常、高血压、吸烟和2型糖尿病等在内的传统心血管危险因素并不能完全解释RA患者CVD风险高于正常人群的原因，炎症活动、疾病导致的系统损害及关节破坏致身体活动减少等新危险因素也是CVD高发的重要基础[7]，这对RA早期积极治疗提出了更高要求。改善病情抗风湿药(Disease modifying antirheumatic drug，DMARDs)是RA治疗的基石，包括传统合成DMARDs(conventional synthetic DMARDs，csDMARDs)、靶向合成DMARDs(targeted synthetic DMARDs，tsDMARDs)和生物DMARDs(biological DMARDs，bDMARDs)。这些药在控制关节炎症、延缓影像学进展和改善身体功能方面取得了良好疗效，但对血脂水平及CVD风险的影响仍存很大在争议，正是本文总结分析DMARDs对RA患者血脂谱影响的意义所在。

1 csDMARDs对RA患者血脂谱的影响

csDMARDs仍然是RA治疗的主流，代表药物包括甲蝶呤(Methotrexate，MTX)、柳氮磺吡啶(Sulfasalazine，SSZ)、羟氯喹(Hydroxychloroquine，HCQ)及来氟米特。MTX疗效高、起效快、耐受性好的特点使其成为治疗RA的锚定药。虽然MTX单药及联合治疗应用广泛，但有关MTX对血脂和脂蛋白作用的数据非常有限。

在早期进展性RA治疗(TEAR)试验的子课题(n=495)中，MTX单药、MTX+依那西普或MTX+SSZ+HCQ治疗24周后，所有患者血清TC、LDL-C和HDL-C水平相对基线均明显升高，而TC/HDL-C比值明显下降[8]。随后患者(n=416)的血脂水平开始下降。至102周试验终止时，除MTX单药治疗外，联合治疗组患者的TC、LDL-C和HDL-C与24周时比较均显著降低，且三联治疗组患者较其他患者的HDL-C和TC/HDL-C比值明显升高，而LDL-C下降。在2年的随访过程中患者DAS28评分、血沉、C-反应蛋白的降低始终与血脂水平升高密切相关[9]。

Filippatos等[10]开展的一项试验性研究(n=30)发现，入组的早期RA患者在接受MTX和泼尼松治疗1年后TC、LDL-C和甘油三酯(TG)水平并无显著变化，但对MTX反应良好的患者HDL-C明显增加，尤其是颗粒较大的HDL2-C亚类的升高。基线资料显示这些早期RA患者与健康对照组比较血清sdLDL-C升高，而HDL-C降低，尤其是HDL3-C亚类降低。

另一项临床试验显示了MTX治疗6周或6个月可降低34位RA患者血清脂蛋白a[Lipoprotein(a)，LP(a)][11]。MTX治疗过程中，血清LDL-C和ApoA-1水平无明显改变，而HDL-C显著升高。6个月后TG无明显升高，TC显著升高。研究者还发现，患者治疗后血清LP(a)与黏附分子E-选择素呈负相关，但LP(a)与细胞间黏附分子-1、血管内皮黏附分子-1或反应性充血指数不具有相关性。

综合这些研究来看，MTX升高HDL-C水平是其降低血管栓塞事件的重要因素。一项主要纳入RA患者的Meta分析发现MTX致使炎症性关节炎患者发生CVD的风险下降了21%，特别是心肌梗死下降了18%[12]。MTX抗动脉粥样硬化的作用机制尚不完全清楚，但绝不能仅归因于改变血脂水平。MTX通过活化腺苷A2A受体，刺激人外周血单核细胞系THP-1细胞表达促胆固醇流出蛋白27-羟化酶和ATP结合盒转运体A1，阻碍巨噬细胞向泡沫细胞转变。HCQ抗炎的作用比较缓和，虽然未被2013年欧洲风湿病联盟推荐，但也有报道能降低RA患者LDL、TC和TG，降低CVD风险[13]。

2 tsDMARDs对RA患者血脂谱的影响

tsDMARDs是针对特定的功能基团干扰细胞内信号传导的化学合成药，代表药物包括托法替尼(Tofacitinib，TOFA)、脾酪氨酸激酶抑制剂和丝裂原活化蛋白激酶抑制剂等[14]。作为一种口服Janus激酶(Janus kinase，JAK)抑制剂，TOFA能特异性拮抗细胞内JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶2(Tyrosine kinase 2，Tyk2)，对JAK1和JAK3的抑制较强，对JAK2 和Tyk2的作用较弱。TOFA能抑制JAK/STAT依赖的一系列促炎细胞因子在细胞内的信号传导，这与单因子靶向药(如生物制剂)有很大的不同。TOFA为那些难以耐受或对bDMARDs应答不充分的RA患者提供了新的治疗选择，已被列入欧洲风湿病联盟 RA治疗指南[15]。

TOFA是目前唯一被美国食品药品管理局和瑞士药检局批准的JAK抑制剂。在一项随机对照临床研究中[16]，RA患者(n=438)在接受MTX治疗的基础上分别联合五种不同剂量的TOFA(1、3、5、10、20 mg，Bid)，平均2周后即出现HDL、LDL、Apo A-1和Apo B的升高，6～8周后达到最高峰，且血脂谱的升高与TOFA呈剂量依赖性。由于叠加使用MTX，该试验结果或许有一定局限性。而此前另一项TOFA单药研究(n=264)或许更有说服力，TOFA(5、15、30 mg，Bid)维持治疗6周能剂量依赖性地升高TC、LDL和HDL水平，但不改变TC/HDL比值。

还有一项随机对照研究观察了TOFA联合HMG-CoA还原酶抑制剂阿托伐他汀对RA患者血脂的影响[17]。111例确诊RA的患者接受标签开放性TOFA(10 mg，Bid)治疗共计12周，第6周时所有患者被随机分成两组，分别加用阿托伐他汀(10 mg，Qd)或安慰剂治疗6周，后期按照盲法给药。TOFA导致的TC、LDL-C、HDL-C、TG和Apo A-1浓度升高能被阿托伐他汀所抑制。

TOFA升高血脂的机制目前还不是很清楚。Souto等[18]通过Meta分析表明，IL-6拮抗剂托珠单抗(Tocilizumab，TCZ)和TOFA能升高RA患者HDL-C、LDL-C和TC水平，而TNF-α拮抗剂对血脂谱无影响，提示TOFA可能具有与TCZ类似的下调IL-6水平的作用。另有研究者基于RA患者治疗前后的胆固醇酯代谢速率进行探究，结果发现，RA患者基础状态下的胆固醇酯分解速率较一般人群明显升高，而胆固醇酯转运蛋白和胆固醇酯合成速率没有明显差别，TOFA治疗后RA患者的胆固醇酯分解速率明显降低，这可能是TOFA致胆固醇水平升高的重要机制之一[19]。TOFA还被证明能通过抑制干扰素合成促使白色脂肪细胞棕色化，促进体内TC清除，减轻体脂含量[20]。

3 bDMARDs对RA患者血脂谱的影响

3.1TNF-α拮抗剂 戈利木单抗(Golimumab，GOL)作为美国食品药品管理局和瑞士药检局推荐治疗RA的5种TNF-α抑制剂之一，结构上是一种完全人源化IgG1单克隆抗体，能通过特异性结合可溶性或跨膜活性TNF-α发挥作用。综合目前文献来看，仅有Kirkham等[21]在GO-FORWARD和BEFORE试验中观察了GOL和MTX对RA患者血脂谱的影响。虽然试验中也观察了GOL单药的作用，但由于GOL单药治疗不被指南所推荐，故并非本文关注的重点。

GO-FORWARD纳入了444位对MTX应答不充分的活动性RA患者。14周的化验结果显示，每4周皮下注射GOL(50 mg或100 mg)联合口服MTX治疗使患者TC、TG、HDL-C、LDL-C、Apo A-1和Apo B水平显著升高，TC/HDL、LDL/HDL和Apo B/Apo A-1等血脂比值总体持平。在LDL-C亚类中，直径较小的颗粒显著降低，这与血清淀粉样蛋白A[22]、超敏C-反应蛋白等炎症标记物降低一致。52周的结果确认了TC、TG、LDL-C、Apo A-1和Apo B水平的升高，HDL-C较治疗前无明显改变，TC/HDL和LDL-C/HDL-C比值仅轻微升高，Apo B/Apo A-1比值则明显下降。

与GO-FORWARD不同的是GO-BEFORE纳入637早期初治的RA患者。24周检验结果与基线期比较，接受GOL+MTX治疗的患者TC、TG、LDL-C、HDL-C和Apo A-1升高，Apo B/Apo A-1比值降低；与MTX单药比较，联用GOL对血脂无明显改变。至52周时患者TC、TG、LDL-C、Apo A-1、Apo B水平和TC/HDL-C、LDL-C/HDL-C比值均升高，但Apo B/Apo A-1比值下降。LDL-C亚类和急性炎症标记物的变化趋势与GO-FORWARD试验相似。

GOL对RA血脂谱的影响与其他类型的TNF-α拮抗剂存在很多相似之处。有研究报道依那西普治疗24周明显升高TC、LDL-C和HDL-C，但LDL-C/HDL-C 比值降低，后者不同于GOL。也有研究发现LDL-C/HDL-C、TC/HDL-C及动脉粥样硬化指数(Atherogenic index)在TNF-α拮抗剂(包括英夫利昔单抗、阿达木单抗、GOL、依那西普和培化舍珠单抗)治疗后无明显改变，而HDL-C明显升高[23]。尽管Souto等[18]的研究结果不支持TNF-α拮抗剂改变RA血脂的作用，但其对心血管事件的防护作用是得到大部分学者认可的。在一项来自Bili和同事们开展的回顾性队列研究中，2 101例确诊RA的患者分别接受TNF-α拮抗剂、MTX或除MTX外的csDMARDs治疗，10年间总计观察到46例患者发生CAD，82例患者发生CVD。TNF-α拮抗剂与csDMARDs比较使CAD事件减少了55%，且类风湿因子阳性和没有糖尿病的RA患者CVD风险降得更低。使用TNF-α拮抗剂时间超过16.1个月的RA患者发生CAD和CVD的风险分别降低了82%和69%。由此认为TNF-α拮抗剂的长期治疗更有益于保护心血管[24]。

3.2IL-6拮抗剂 TCZ是一种重组人来源抗白介素-6受体(IL-6R)IgG1抗体，靶向作用于可溶性IL-6R和膜结合型IL-6R形成IL-6/IL-6R复合体，从而阻断IL-6介导的炎症过程[25]。在评估TCZ有效性和安全性的临床试验中已有不少其升高血脂和脂蛋白的报道。

McInnes等[26]设计开展了一项多中心、二阶段(24周双盲试验+80周标签开放性试验)的Ⅲ期临床试验(MEASUR研究)，132位RA患者在口服MTX治疗的基础上被随机分为TCZ组和安慰剂组，观察指标包括血脂、脂蛋白、HDL颗粒成分及凝血、血栓标记物等。与安慰剂组比较，TCZ组治疗12周后患者TC、TG和LDL-C均明显升高，而HDL相关血清淀粉样蛋白A浓度、分泌型磷脂酶A2-ⅡA、LP(a)及D二聚体、纤维蛋白原降低。与基线比较，安慰剂组脉搏波传导速度(pulse wave velocity，PWV)的下降较TCZ组更大，两组患者小颗粒LDL、氧化型LDL、HDL-C浓度及Apo B/Apo A-1比值均无明显变化。这些试验数据为IL-6R拮抗剂调节RA患者脂代谢及降低心血管风险提供了依据，但TCZ的长期效应仍有待观察。

Strang等[27]研究了TCZ部分联合csDMARDs(17例患者接受MTX，1例患者接受HCQ)6周冲击疗法对20例RA患者血脂和脂蛋白的影响。短程TCZ治疗致使TC和LDL-C较基线水平升高22%，TG升高48%，HDL-C升高17%，Apo B升高13%，Apo A-1升高10%，TC/HDL-C比值升高了17%，而Apo B/Apo A-1比值没有明显变化。研究者还观察到TCZ能抑制体外培养的肝细胞LDL受体的表达，认为TCZ升高LDL-C的作用与直接抑制LDL受体有关。

另一项小样本的病例对照研究(n=19)利用从大规模的随机对照研究中获得的数据对比了TCZ单药和csDMARDs对RA患者血脂的影响[28]。随访3个月的结果显示，接受TCZ单药治疗的患者血清TC、LDL-C、HDL-C、Apo A-1和Apo A-2较对照组明显升高，TG和Apo B虽然也呈升高趋势但不具备统计学意义，TC/HDL-C和Apo B/Apo A-1比值无明显差异。有趣的是，IL-6水平与LDL-C、Apo A-1、Apo A-2和Apo B呈负相关，DAS-28、ESR与TC也呈负相关。

TCZ对血脂修饰作用的机制目前仍处在研究中。肝细胞LDL-C受体水平降低致促粥样硬化脂质的清除受阻是重要原因之一[27]。需要指出的是，TCZ和他汀类药物一样通过细胞色素P450 3A4代谢，二者联用时需要注意调整剂量。根据药品说明书，RA患者接受单次TCZ(10 mg/kg)后1周，辛伐他汀的血药浓度降低了57%。

3.3抗CD20单抗 利妥昔单抗(Rituximab，RTX)是一种鼠/人嵌合型IgG1单克隆抗体，通过特异性结合B淋巴细胞上的CD20抗原溶解外周血B淋巴细胞减少自身抗体生成。有不少文献报道了RTX对血脂和脂蛋白的影响。

最近，Novikova等[29]对55例无明显CVD的RA女性患者接受RTX治疗前后的血脂、动脉硬化参数和颈动脉内膜中层厚度(carotid intima-media thickness，cIMT)进行评估后发现，对RTX反应良好的41例患者治疗24周后TC升高9%，HDL-C升高14%，动脉粥样硬化指数[Atherogenic index，AI=(TC-HDL-C)/HDL-C]下降14%，动脉硬度系数下降57%，脉搏波反射系数下降24%，cIMT下降9%，LDL-C和TG无明显变化。心血管参数的改变与CRP、血沉、类风湿因子和疾病活动度评分降低是一致的。而对RTX无应答的其他14例患者血脂、动脉硬化参数及cIMT在治疗前后无明显变化。

Raterman等[30]的研究同样发现对RTX有应答和无应答的RA患者存在明显差异的血脂谱改变。49例RA患者接受RTX治疗6个月后总AI从4.3降至3.9，其中有应答的32例患者Apo B/Apo A-1比值较基线水平降低了9%，无应答的患者则没有这些变化。另外，研究者还通过蛋白质组学分析发现HDL-C颗粒中的致动脉粥样硬化组分在RTX治疗6个月后明显减少，但并未对心血管事件的影响进行观察和分析。

Hsue等[31]报道，20例RA患者接受RTX治疗24周后TC和TG轻度升高，但全身炎症和血管内皮功能获得了明显改善，为RTX降低CVD风险的作用提供了新的证据。而Mathieu等[32]观察RTX对33例长病程RA患者血脂影响时发现，6个月和12个月的RTX治疗在改善患者炎症指标的同时导致了TC、LDL-C等促粥样硬化脂质水平的升高，而TG、HDL-C及TC/HDL-C比值在治疗前后无明显变化，动脉硬化指标PWV和增强指数也无明显改善。研究者并未仔细识别患者对RTX治疗应答不充分的情况。

虽然目前有一项研究发现RTX升高促动脉粥样硬化脂质，但支持其抗动脉粥样硬化作用的研究占多数。这种心血管保护作用似乎与炎症反应的改善密切相关，尤其是对RTX应答良好的患者血脂谱改变明显。Raterman等[30]还有一个重要发现，在RTX治疗前给予甲泼尼龙预处理并不会干扰血脂水平。对于RTX治疗是否需要联用降脂药的问题据文献报道也存在争议。一项小规模前瞻性队列研究最终并未发现他汀类药物会影响RTX的疗效和降低CVD风险[33]，但研究者认为该结果与样本量过小导致的偏倚有关。

3.4T细胞共刺激信号抑制剂 目前有关选择性调节CD80/86-CD28共刺激信号的全人融合蛋白阿巴西普[34](Abatacept，ABA)对血脂影响的数据非常少。Mathieu等[35]开展的一项小规模前瞻性非对照研究(n=21)发现，长病程RA患者接受ABA治疗6个月后HDL-C明显升高，TC、LDL-C和AI无明显变化。但其实该项研究的最重要目的是借助PWV评估ABA对主动脉硬化的影响。ABA治疗后主动脉PWV从基线时的(8.5±3.9)m/s升至(9.8±2.9)m/s，主动脉僵硬程度加重，疾病活动度也无明显改善。从该研究来看，ABA对RA心血管事件的防护作用并不理想，可能与系统性炎症未得到有效控制有关。

另一项小规模观察性研究则获得了不同的结果[36]。36例RA患者由专家评估后分别接受RTX、ABA(n=5)或者TCZ(n=7)治疗，在基线、3个月、6个月和12个月采集的数据显示，TCZ治疗3个月后 PWV明显下降，RTX治疗12个月后PWV也下降，而ABA治疗组PWV无明显变化，并且血脂谱和疾病活动度在治疗前后也无明显变化。因此现有的研究结果尚不足以得出ABA对RA血脂谱影响的结论。

4 小结与展望

血脂异常是公认的CVD危险因素。由于RA免疫反应尤其是炎症过程是促动脉粥样硬化的重要因素，缓解病情或降低疾病活动度的达标治疗也是降低患者心血管风险的重要基础，尤其是那些伴有关节外表现和代谢综合征，类风湿因子或抗环瓜氨酸肽抗体阳性，病程超过10年的患者。根据以上文献分析结果，RA具体治疗药物的选择可能会变得非常复杂，除了考虑各种DMARDs的副反应、患者耐受性及潜在药物相互作用，还要考虑对患者血脂谱的影响。至少目前来看，临床常用药MTX和TNF-α拮抗剂具有升高抗动脉粥样硬化脂质水平的作用，两者的长期联用能持续减少患者CVD合并症，而那些较为新型的药物对RA血脂谱的影响可能需要借助更多研究数据。但一般来说，能切实缓解或控制患者关节炎症的药物对动脉硬化也有作用。重要的是，RA患者的心血管风险评估和预防必须引起所有风湿病医师的关注。

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