T细胞在急性肾损伤中的作用*

郭 赟 黄统生 杨 陈 安 宁 刘华锋

(广东医科大学附属医院肾病研究所，湛江 524001)

急性肾损伤(Acute kidney injury，AKI)是指各种原因引起的短时间内肾功能快速丢失的临床综合征。AKI常发于住院患者，不仅增加患者病情进展成慢性肾脏病(Chronic kidney disease,CKD)的风险，延长患者住院时间，还增加患者的死亡率[1]。介导AKI的发病机制很多，大量实验证据显示，固有免疫和适应性免疫介导的炎症反应参与了AKI的起始、进展及修复的各个阶段，而T淋巴细胞在其中扮演了关键角色[2]。本文将对T细胞在AKI中作用的研究进展进行综述。

1 T细胞参与AKI的发生和发展

大量临床和动物实验证据显示，T细胞在缺血-再灌注所致AKI损伤早期(0.5～1 h)，即可浸润、富集至肾损伤区域，通过调节其他免疫细胞和炎症因子，参与AKI的损伤过程[3]。进一步的研究发现，T细胞基因敲除的小鼠(nu/nu)耐受缺血再灌注和顺铂刺激；而过继性转移野生型小鼠T细胞后，此基因敲除小鼠丧失对AKI的耐受[4]。此外，Savransky等[5]在小鼠肾脏缺血-再灌注模型上验证了T细胞受体缺乏的小鼠，其血清肌酐水平和肾组织学损伤程度较野生型小鼠显著降低。不仅如此，抑制T细胞活化、增殖、迁移及抑制共刺激分子信号等方法均可减轻人和动物模型AKI，间接证明T细胞参与AKI损伤过程。与T细胞缺失小鼠类似，CD4+敲除和CD8+敲除小鼠对缺血再灌注和顺铂所致肾损伤也具有保护作用，且CD4+敲除小鼠更耐受AKI损伤。过继性转移CD4+T细胞而非CD8+T细胞，能重塑T细胞缺失小鼠受缺血再灌注和顺铂所致肾损伤。因此，CD4+T细胞较CD8+T细胞在AKI中发挥更重要作用。

此外，T细胞还参与AKI的修复过程。小鼠肾脏缺血再灌注术后6周，肾脏出现萎缩，肾小管受损及肾间质纤维化，同时肾脏T细胞数量显著增多，并分泌大量炎症因子和趋化因子如白介素6(Interleukin-6，IL-6)，调节正常T细胞表达和分泌的细胞因子RANTES(Regulated upon activation normal T cell expressed and secreted，RANTES)，这些结果提示T细胞的过度活化可能参与了AKI的不正常修复[6]。另外，还有研究发现，耗竭T细胞可减少肾脏的纤维化，过继转移CD4+T细胞，促进肾脏纤维化，过继转移CD8+T细胞对肾脏并无明显影响。进一步的研究发现，给T细胞缺乏nu/nu的小鼠过继转移CD4+Th2细胞明显加重肾脏的纤维化，过继转移CD4+Th1并未明显加重肾脏的纤维化[7]。因此，T细胞参与AKI的损伤和修复过程，影响AKI的转归。

2 介导T细胞在AKI发挥作用的信号通路和介质

除了经典T细胞抗原呈递依赖和非依赖的活化通路以外，近年来AKI研究发现一些新的介导T细胞发挥作用的信号通路和介质。

2.1白介素-33(Interleukin 33，IL-33) IL-33是一种促炎症因子。在顺铂诱导小鼠AKI模型中，肾脏表达IL-33显著上升。利用可溶性ST2(soluble ST2,sST2)中和IL-33，可降低肾脏CD4+T细胞浸润，减轻肾小管坏死和凋亡，保护肾功能；而给顺铂致AKI小鼠注射重组IL-33，则会促进CD4+T细胞肾脏浸润，增加肾小管坏死和凋亡，以及进一步损害肾功能。而在CD4+基因敲除小鼠上，重组IL-33则无上述影响[8]。此结果提示，IL-33主要通过CD4+T细胞加重AKI的病情。

2.2血管紧张素Ⅱ1型受体(Angiotensin Ⅱ receptor type 1，AT1受体) 新近研究发现，表达在肾脏固有细胞和T细胞表面的AT1受体，在AKI中介导减轻或者加重肾损伤的不同功能。T细胞特异性敲除AT1受体，可加重顺铂所致的AKI损伤，上调血液和肾脏炎症因子如肿瘤坏死因子α(Tumor necrosis factor alpha,TNF-α)水平。而特异性敲除肾小管上皮细胞AT1受体则减轻顺铂所致肾损伤[9]。此研究提示，选择性抑制肾脏局部的AT1受体、而激活循环T细胞的AT1受体是一种有前途的治疗顺铂所致肾损伤的方法。

2.3核转录相关因子2(Nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2) Nrf2是一种转录因子，通过调节抗氧化相关基因表达，行使细胞的保护功能。其在肾脏固有细胞中的保护作用已经在多种AKI模型中得到证实。最近发现，Nrf2还可调节参与AKI 的T细胞功能。T细胞特异性过表达Nrf2的小鼠，在遭受缺血-再灌注刺激后，其肾脏调节性T细胞浸润增多而巨噬细胞和树突状细胞浸润减少，肾脏正常结构和功能得到较好保留。高表达Nrf2的T细胞分泌TNF-α、IFN-γ和IL-17的水平显著下降。不仅如此，过继性转移高表达Nrf2的T细胞给野生型小鼠，能明显减轻缺血再灌注所致肾损害[10]。

3 T细胞亚类在AKI中的作用

T细胞是高度异质性细胞群体，例如CD4阳性T细胞按表达细胞因子和转录因子的不同，至少可分为Th1细胞(T helper 1 cells，Th1)、Th2细胞(T helper 2 cells，Th2)、Th17细胞(T helper 17 cells，Th17)和调节性T细胞(regulatory T cell，Treg)四个亚群。因此，另一个研究热点就是阐明T细胞不同亚类在AKI中的不同功能。

3.1Th1 Th1是一类以分泌IFN-γ为主、表达信号传导与转录激活因子-4(Signal transducer and activator of transcription 4，STAT4)和T-box转录因子T-bet的CD4+T细胞，主要介导细胞免疫反应，目前认为其在AKI中发挥促肾损伤作用。Yokota等[11]发现STAT4敲除(不能产生Th1细胞)的小鼠，肾脏遭受缺血-再灌注后，其血清肌酐水平和肾组织学损伤程度较野生型明显下降。利用抗IFN-γ中和抗体治疗缺血-再灌注小鼠，其血清肌酐水平较非治疗模型组小鼠明显降低[12]，这些结果提示Th1在AKI中起促进作用。

3.2Th2 Th2细胞分泌IL-4和IL-13等细胞因子，受转录因子GATA3(Transcription factor GATA-3)和信号传导与转录激活因子-6(Signal transducer and activator of transcription 6,STAT6)调控分化，主要调节体液免疫反应。研究认为，Th2细胞可保护AKI肾脏结构和功能。Yokota等[11]用STAT6敲除(不能产生Th2细胞)小鼠行肾脏缺血-再灌注手术后发现，其肾功能和肾小管的损伤程度较野生型小鼠更重。在IL-4缺乏的小鼠上诱导肾脏缺血再灌注AKI模型，得到相似的实验结果，即Th2在AKI中行使保护作用。

3.3Th17 Th17是新近发现的一类CD4+T细胞亚类。初始性T细胞在转化生长因子β(Transfor-ming growth factor beta,TGF-β)和IL-6的刺激下，通过维甲酸相关孤核受体γT(RAR-related orphan receptor gamma,RORγT)依赖途经分化成Th17细胞。Th17细胞通过分泌IL-17和IL-23等炎症因子，诱导中性粒细胞浸润肾脏，加重AKI肾损伤程度。Maravitsa等[13]在脓毒血症休克伴AKI患者体内发现，其外周血内Th17细胞和IL-17水平显著上升。Li等[12]发现，小鼠肾脏缺血再灌注后，其IL-23的两个亚基p40和p19 mRNA水平比假手术组明显升高。与野生鼠相比，p40-/-和p19-/-基因敲除小鼠肾脏缺血再灌注所致血肌酐升高和肾脏损伤均得到显著下调。不仅如此，在缺血再灌注和脓毒血症AKI模型中，敲除IL-17A基因能够显著抑制肾脏中性粒细胞浸润和肾小管坏死，并保护肾功能。抗IL-17的中和抗体对肾脏缺血-再灌注小鼠也有显著治疗作用[14]。

最近在Th17参与AKI的机制研究方面有新进展。特异性敲除CD4+T细胞内核因子κB(Nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells,NF-κB)激酶组分IKK2(Inhibitor of nuclear factor kappa-B kinase subunit beta)或NEMO(NF-Kappa-B essential modulator)，非但没有减轻缺血再灌注引起的肾脏损伤，反而导致肾脏趋化因子CCL20[Chemokine(C-C motif)ligand 20]分泌增多，趋化肾脏大量Th17细胞浸润，诱导TNF-α、IL-1β等炎症因子分泌，加重肾脏炎症反应。最近研究发现，高盐饮食加速AKI向CKD进展的风险，也是通过过度活化Th17细胞实现的[15]。

3.4Treg Treg细胞是一类CD4+CD25+Foxp3+的T细胞，通过细胞接触依赖和分泌免疫抑制因子(IL-10、TGF-β)的方式，抑制异常免疫反应。实验表明，Treg细胞不仅抑制AKI肾损伤，还可加速损伤肾脏的修复[16]。利用抗CD25+抗体在AKI模型诱导前后清除Treg细胞，均引起自身反应性T细胞大量增殖，肾脏巨噬细胞浸润和炎症因子分泌增多，加重肾小管坏死，增加小鼠死亡率。而小鼠肾脏缺血再灌注后24 h，过继性转移CD4+CD25+Treg细胞，可降低模型小鼠死亡率，抑制血肌酐水平上升，加速肾脏的修复。不仅如此，过继性转移Treg细胞有效减轻nu/nu小鼠AKI肾损伤，提示Treg除抑制T细胞免疫以外，可通过其他方式发挥肾脏保护作用。此外，缺血预处理的肾脏保护作用以及间充质干细胞对缺血再灌注AKI的治疗作用的部分由Treg主导的免疫抑制作用实现。有意思的是，在盲肠穿孔结扎诱导脓毒血症AKI中，利用抗体清除Treg细胞后，则会提高小鼠生存率并改善肾功能。上述结果提示，Treg细胞主要在无菌性炎症介导的AKI中起保护作用[17]。

AKI中，Treg下调T细胞介导免疫反应，抑制肾脏中性粒细胞和单核吞噬细胞的浸润，但具体机制仍在研究。其中，IL-10是Treg细胞发挥肾脏保护作用的重要免疫抑制因子。过继性转移IL-10缺失Treg细胞，不能减轻缺血再灌注所致肾脏损伤和功能下降。热休克蛋白70的表达对维持Treg稳定至关重要，其缺失显著抑制Treg细胞增殖和免疫调节活性。而Toll样受体9的表达对Treg迁移至肾损伤区域至关重要[18]。此外，mTOR(mechanistic target of rapamycin)信号通路负向调控Treg功能，因此抑制mTOR活性可促进Treg细胞的增殖和炎症抑制因子的分泌[19]。

3.5自然杀伤T细胞(Natural killer T cell,NK T细胞) 自然杀伤T细胞是一类天然存在的兼具自然杀伤细胞功能和T细胞功能的免疫细胞。NK T细胞在AKI中的作用目前尚存争议。Yang等[20]发现，CD1d-/-敲除小鼠(即不能产生Ⅰ型和Ⅱ型NK T细胞)和Jα18-/-基因敲除小鼠(即不能表达Ⅱ型NK T细胞)肾脏缺血再灌注后的损伤程度比野生型严重。而过继性转移Ⅱ型NK T细胞，或注射硫酸脑苷脂(Suflatide)活化Ⅱ型NK T细胞均能显著抑制肾损伤，此保护作用需要Ⅱ型NK T细胞迁移至肾损伤区域，通过IL-10依赖的方式发挥作用[20]。但是Li等[21]发现利用抗CD1d中和抗体、NK1.1清除NK T细胞以及敲除Jα18基因，均可减轻缺血再灌注所致肾脏损伤。因此，NK T细胞及其亚类在AKI中发挥保护还是损伤作用，还需进一步实验阐明。

4 调控T细胞的治疗手段

抑制效应性T细胞异常增殖、活化和迁移，以及促进Treg增殖和功能都是干预T细胞，治疗AKI的有效手段。

4.1耗竭T细胞 抗胸腺球蛋白包括GK1.5(anti-CD4)、2.43(anti-CD8)、30.H12(anti-Thy1.2)，可减少T细胞的生成。Yokota等[22]观察到，在切除胸腺的小鼠肾脏缺血-再灌注模型上发现，给予三种抗体的小鼠组，其血清中的T细胞几乎检测不出，其血肌酐、肾脏的损伤程度均较轻。临床上，抗胸腺球蛋白常用于减少肾移植后急性排斥反应的发生，而急性排斥反应是肾移植相关AKI的常见病因。

4.2抑制T细胞的活化和增殖 CTLA4Ig(Cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4)，是将CTLA4胞外区和IgG的Fc段融合而成的可溶性重组蛋白。CTLA4与B7的亲和力远高于CD28，可竞争性抑制CD28-B7结合，抑制T细胞活化的第二信号，负向调控T细胞活化，抑制T细胞增殖。Chandrake等[23]在LEW大鼠肾脏缺血再灌注手术模型上发现，静脉注射CTLA4Ig可降低AKI的血肌酐水平，CTLA4Ig治疗组到40周死亡率降低，且尿蛋白和炎症因子IL-2、IL-2R、IL-6、IL-12、IFN-γ、TNF-α等的表达量均比对照组低。上述结果提示，CTLA4Ig阻断活化T细胞的CD28-B7共刺激信号，可以改善肾脏的急性和慢性病变。

FK506和环孢素属于钙调磷酸酶抑制剂，它们通过和一系列亲免素结合，形成复合物，抑制钙调磷酸酶(Calcineurin,Cn)从而抑制多种细胞因子如IL-2、IFN-γ的产生，阻断T细胞活化、抑制细胞毒性T细胞的增殖。Kim等[24]在大鼠肾脏-缺血再灌注模型上发现，FK-506可降低AKI的血肌酐以及TNF水平。Wen等[25]在CD-1小鼠叶酸所致的急性肾损伤模型上验证了单剂量注射环孢素可缓解急性肾损伤。临床上经常用于预防肾脏移植术后的移植物排斥反应致急性肾损伤。必须注意的是， 大剂量的钙调磷酸酶抑制剂使肾脏入球小动脉收缩从而造成肾损伤，因此在非移植相关AKI中，CNIs目前并未广泛应用。

4.3增强调节性T细胞 ①嘌呤受体亚型P2X7(P2X purinoceptor 7，P2X7)拮抗剂：细胞膜上的P2X7受体是以ATP为配体的非选择性阳离子门控通道,参与炎性和免疫反应,诱导细胞损伤。在炎症状态下,ATP可从应激细胞或死亡细胞中被动地释放到细胞外,它通过与细胞膜上的嘌呤P2X7受体结合，激活炎症体介导的炎症反应，加速AKI肾脏损伤。小鼠缺血再灌注手术前后给予P2X7受体拮抗剂-高碘酸盐氧化ATP(oxidized adenosine triphosphate,oATP)治疗，均能显著抑制肾脏固有免疫和适应性免疫细胞浸润和炎症反应，促进Treg扩增和肾脏浸润，保护肾功能。而注射抗CD25抗体清除Treg，之后给予oATP治疗，发现其对肾脏的保护作用消失。再者，oATP对于发生缺血再灌注的P2X7敲除小鼠无明显肾脏保护作用。因此，oATP通过P2X7受体依赖的方式，促进Treg增殖，治疗AKI[26]，临床方面目前还没有针对调节Treg的oATP。

② IL-2/抗IL-2单抗复合物(IL-2C)：Kim等[27]研究发现，手术前给予小鼠注射IL-2C，刺激脾脏和肾脏Treg扩增，抑制缺血再灌注引起的肾脏中性粒细胞和巨噬细胞浸润及炎症因子分泌；而缺血再灌注手术后24 h，给予小鼠IL-2C治疗，同样能够显著促进Treg扩增，减轻肾脏炎症，且加速肾脏结构和功能恢复。利用抗体清除CD25阳性Treg，则废除IL-2C的治疗作用。进一步研究发现，抗IL-2单抗(JES6-1)可特异性阻断IL-2与受体IL-2Rβ和IL-2Rγ的结合，下调IL-2与IL-2Rα的亲和力，正反馈刺激IL-2Rα高表达的Treg细胞增殖[28]。在其他肾脏疾病中，IL-2C通过刺激Treg增殖发挥肾脏治疗作用也得到验证[29]。临床方面目前还没有针对调节Treg的IL-2C。

③FTY720：FTY720，又名芬戈莫德，1-磷酸鞘氨醇受体(Sphingosine-1-phosphate receptors,S1PRs)的激动剂，它是从中药冬虫夏草中提取的具有免疫抑制作用的成分。研究发现，FTY720影响T细胞的分化和功能，提高Treg数量和功能[30]。 Awad等[31]在C57BL/6小鼠肾脏缺血再灌注模型上发现，与模型组相比，FTY720处理组表现为剂量依赖性降低血肌酐以及肾脏的T细胞、B细胞、巨噬细胞及中性粒细胞的浸润。Kim等[32]在后续研究发现，FTY720减轻肾损伤及肾脏炎症同时，显著提升小鼠外周血CD4+CD25+Tregs数量以及FoxP3 mRNA 水平。为了验证FTY720是否通过Treg细胞来发挥对肾脏的保护作用，该作者向小鼠体内腹腔注射抗CD25抗体清除Treg，之后注射FTY720，发现FTY720其对肾脏的保护作用消失；而过继性转移Treg后，FTY720又出现了对肾脏的保护作用。该作者在体外实验中又进一步证实了FTY720可以使非Tregs细胞转化成Tregs细胞[32]。但在临床Ⅱ、Ⅲ期实验中，FTY720的方案并没有明显地预防肾移植的急性排斥反应的发生和保护移植受体发生移植物功能延迟的作用。

④ PD-1：程序性死亡受体-1(Programmed death-1,PD-1)是一种表达于活化的 T 细胞、B细胞和单核细胞、树突状细胞等表面的共刺激分子，PD-1具有两个配体：PD-L1和PD-L2。PD-1与PD-1L的结合，可抑制MHC-TCR的信号激活和传导[33],而抑制TCR的信号可以诱导Foxp3的生成[34]。Jaworska等[35]在C57Bl/6小鼠肾脏缺血再灌注模型上验证了缺乏PD-1或PD-1的任意一个配体，都明显加重肾脏的损伤程度。

5 结语

T细胞在AKI进展中扮演重要角色，不同亚类的T细胞作用不同，但又相互影响。目前动物实验以及部分临床实验发现一些靶向调节T细胞的药物，可缓解AKI，但还需要更多的临床试验来支持。相信在不久的将来， T细胞调节可为AKI患者带来福音。

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