阿尔茨海默病淡漠症状的基因遗传因素和药物治疗

荣翠平 侯雪芹

(桂林医学院广西脑与认知神经科学重点实验室，广西 桂林 541004)

阿尔茨海默病(AD)作为最常见的痴呆类型，临床症状以认知功能减退为主要特点。患者在病程进展中常表现出痴呆的行为和精神症状(BPSD)，一旦出现BPSD者，死亡率也随之显著增加〔1〕。淡漠是AD患者中最常见的一种BPSD〔2〕，主要表现为对日常活动的兴趣减少、缺乏开展新活动的动机及不愿主动交谈等〔3〕，这一症状不仅加重了患者的功能损伤，还增加了照料者负担〔4〕。因此，治疗AD淡漠是一项亟待解决的问题。本文就AD淡漠症状的流行性、相关基因及药物治疗研究现状进行综述。

1 AD淡漠的流行分布特征

AD患者普遍伴发神经精神症状，其中最常见、最持久的症状是淡漠。Aalten等〔5〕对2 354例AD患者进行的多中心横断面研究发现，淡漠是4种神经精神症状亚型中最常见的，几乎占到65%。而最近的一项基于435例AD患者进行的横断面研究也表明淡漠症状在AD患者的发生率可高达75%〔6〕。可见淡漠在AD患者中有高发生率特点，而高发生率又与AD轻重程度密切关系。随着AD的恶化，淡漠症状变得越加明显，对AD患者进行4年的随访发现，淡漠症状的比例增加将近20%〔7〕。

轻度认知障碍(MCI)是介于正常衰老与痴呆间的一种状态，且容易发展为AD。对MCI患者进行1年随访发现，发展为AD的患者其淡漠的发生率也相应增高〔8〕。可见淡漠症状不仅常见于AD中晚期，还可能是AD发生的一个重要前驱表现。

2 AD淡漠的基因遗传因素

AD分为家族性和散发性，遗传因素在其发病中起重要作用，基因变异与AD不同发病阶段的发生密切相关〔9〕。这些基因包括载脂蛋白(APO)Eε4等位基因、淀粉样前体蛋白(APP)、早老素(PS)-1、PS-2等〔9〕。此外，研究还发现了一些与BPSD相关的基因，如儿茶酚氧位甲基转移酶(COMT)、5-羟色胺(5-HT)转运体基因启动子区(5-HTTLPR)等〔10〕。在这些基因中，有些既与AD相关，也与淡漠相关。

2.1AD相关基因 APOEε4等位基因被认为是散发性AD发生的遗传易感基因。van der Flier等〔11〕对APOE基因的表型与AD不同神经精神行为表现之间的相关性进行了研究，结果发现APOEε4等位基因携带者的妄想、激越和攻击行为更为常见，具有明显的相关性；虽然同时观察到简易精神状态量表(MMSE)评分减低和淡漠症状增加，但并未显示淡漠与APOEε4等位基因相关。Chen等〔12〕的研究也发现APOEε4等位基因与淡漠无相关性。Monastero等〔13〕研究结论与之相反，在诊断为很可能的AD患者中，携带APOEε4等位基因比不携带者发生淡漠的频率更高，且具有明显的相关性。同样，AD患者中APOEε4等位基因携带状态会增加发生淡漠的风险〔14〕。

APP、PS-1或PS-2基因突变是引发家族性AD发病的重要原因。研究〔15〕显示，家族性AD患者中有轻微症状〔临床痴呆评定量表评分(CDR)=0.5〕的基因突变(APP、PS-1或PS-2)携带者比无基因突变携带者更容易发生淡漠、抑郁等早期精神行为症状，并且这些症状会随着病情的进展而更加明显。这一结果间接反映了APP、PS-1、PS-2基因突变可能会增加AD淡漠发生的风险，但是这3种基因各自与淡漠之间的关系仍不清楚。

叠朊蛋白(PRND)是编码叠朊蛋白Doppel的基因，其位点与编码朊蛋白PrPc的朊蛋白基因(PRNP)很接近。Doppel是PrPC的同源蛋白，可能参与神经退行性疾病的发生。在AD患者中，PRND 3′非编码区(UTR)T等位基因多态性具有较高的神经精神症状发生的风险，这些症状包括淡漠、妄想、焦虑、激越、攻击行为、易激惹，提示PRND 3′UTR多态性可能与AD淡漠发生相关〔16〕。

2.2BPSD相关基因 多巴胺能神经环路紊乱与AD的神经精神症状相关〔17〕，COMT在体内可代谢多巴胺、肾上腺素和去甲肾上腺素等儿茶酚类化合物〔18〕，COMT基因多态性是AD患者发生精神症状的风险因素〔19〕。Borroni等〔10〕研究了COMT基因与BPSD行为表型的相关性，结果发现COMT基因多态性与精神错乱型(包括幻觉、妄想、睡眠障碍和异常运动行为)和额型(包括脱抑制和欣快)相关，而与淡漠型(包括淡漠、饮食障碍和异常运动行为)不相关。

多巴胺发挥生物学效应的途径之一是与其受体(D1、D2、D3、D4、D5)结合。Reeves等〔17〕运用雷必利计算机断层显像〔11C〕(RAC PET)技术评价多巴胺受体D2的可用性，结果发现有妄想症状的AD患者其纹状体内的D2/D3受体可用性增加，而在有淡漠症状的AD患者中却未观察到这种相关性。

5-HT转运体(5-HTT)存在于神经突触前膜，能够将突触间隙的5-HT再摄取进入突触前膜，对5-HT含量起到重要的调节作用〔20〕。5-HTT基因启动子区(5-HTTLPR)多态性在调控人类情绪方面有非常重要的作用〔21〕。Borroni等〔10〕的研究认为5-HTTLPR多态性与AD患者的淡漠型无明显相关性。尽管COMT和5-HTTLPR基因多态性均与抑郁相关〔22〕，但都与淡漠症状不相关，这可能与抑郁和淡漠症状具有独立的病理解剖学分布有关〔3〕。然而，也有研究显示5-HTTLPR与淡漠之间有直接联系〔23〕。因此，5-HTTLPR与AD淡漠之间的联系仍需深入研究来明确。

3 AD淡漠的药物治疗进展

AD患者淡漠症状的发生机制尚不明确，上述关于淡漠相关基因遗传因素的研究提示，多巴胺、5-HT等神经化学物质与淡漠的发生可能相关〔3〕。乙酰胆碱是另一种重要的神经化学物质，AD患者可出现胆碱能系统损伤的病理变化，提示乙酰胆碱可能是治疗AD淡漠的潜在靶点。尽管目前还没有明确的治疗AD淡漠的靶向药物，但是许多针对改善AD认知、改善精神行为的药物显示了一定的疗效。

3.1针对AD认知的治疗 胆碱酯酶抑制剂(CHEI)是目前治疗AD的常用药物，通过抑制乙酰胆碱酯酶的活性，阻止内源性胆碱的降解，延长乙酰胆碱对大脑中胆碱受体的作用，从而提高AD患者的胆碱神经功能。他克林、多奈哌齐、利斯的明和加兰他敏已获得美国食品药物管理局(FDA)批准用于治疗AD。此类药物对痴呆早期及改善认知功能障碍有效，但也有一定副作用，尤其是他克林对肝脏有严重的损伤，目前临床已不再使用此药。大量研究表明，CHEI不仅可改善AD患者的认知功能，还可改善AD淡漠等异常精神行为。Waldemar等〔4〕基于随机、双盲、对照试验的研究表明，给予轻中度AD患者多奈哌齐治疗24 w，可明显降低淡漠症状的发生率。当采取不同给药方案时，其疗效仍然可见〔24〕。尽管淡漠症状随着AD的进展更加明显，多奈哌齐对中重度AD患者的淡漠、焦虑和易激惹症状仍有改善作用〔25〕，但是可能会出现轻度的失眠、头晕、腹泻和恶心等不良反应。Herrmann等〔26〕对2 033例轻中度AD患者的研究结果显示，加兰他敏治疗后淡漠评分变化与基线水平相比明显改善。尽管如此，加兰他敏对AD淡漠的治疗结局中也有出现恶化或者无改变的〔27〕。一项前瞻性、多中心、开放试验观察了利斯的明治疗中重度AD患者26 w后的疗效，结果发现淡漠、妄想、幻觉、激越、易激惹、异常运动行为这几项评分均得到明显改善〔28〕。此外，利斯的明对轻中度AD患者的淡漠症状也有改善作用〔29〕。

美金刚是一种N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂，已被批准用于治疗中重度AD。临床研究表明，美金刚可提高中重度AD患者的认知水平，改善行为和精神症状〔30〕。但是，其对BPSD的不同症状类型具有不同的效果，最近的一项临床试验结果显示〔31〕，美金刚可改善AD的激越症状，而对淡漠症状未见产生影响。

银杏叶提取物EGb761是从中药银杏叶中提取而来，具有多种生理活性，对心血管系统和神经系统均有保护作用。Scripnikov等〔32〕研究发现，EGb761对痴呆(包括AD和血管性痴呆等类型)的淡漠、焦虑、易激惹、抑郁等精神症状可发挥改善作用。Bachinskaya等〔33〕的研究结果与之相一致。尽管这两项试验的研究对象并非单纯的AD患者，但是仍提示EGb761治疗AD淡漠症状的潜能。

3.2针对精神行为的治疗 哌醋甲酯是一种神经兴奋剂，不仅可有效促进抑制性神经递质多巴胺、去甲肾上腺素和5-HT的释放，还可抑制多巴胺和去甲肾上腺素的重摄取。Padala等〔34〕的病例报告显示，哌醋甲酯治疗伴有严重淡漠症状的抑郁症患者4 w后，淡漠症状得到改善，而抑郁症状并无变化，提示哌醋甲酯可能对治疗淡漠症状有效。而一项小样本开放试验则显示，哌醋甲酯治疗AD患者12 w后不仅改善了淡漠症状，对抑郁和认知功能也有效，且淡漠和抑郁评分之间没有明显相关性〔35〕。最近的两项随机对照试验〔36,37〕也都显示了哌醋甲酯治疗AD淡漠症状的有效性，且具有安全性。

莫达非尼是另一种神经兴奋药，属于肾上腺素α1受体激动剂，主要影响肾上腺素能或γ氨基丁酸能神经的传递作用，间接调节γ氨基丁酸的释放，目前获得FDA批准治疗嗜睡症〔38〕。两项病例报告〔39,40〕均提示莫达非尼可改善老年淡漠症状。而Frakey等〔41〕进行的一项小样本的随机双盲对照试验并未发现莫达非尼对淡漠症状具有改善作用。

西酞普兰是一种5-HT再摄取抑制剂，对5-HT的再摄取抑制性强，选择性更高，对其他摄取机制、神经递质受体和酶类没有或仅有非常微弱的作用，对抑郁症有良好疗效〔42〕。对无抑郁症状的AD患者给予西酞普兰治疗后，淡漠评分和易激惹评分均下降，提示西酞普兰可能对治疗AD淡漠症状有效〔43〕。

综上，淡漠症状是AD最为常见的神经精神症状之一，从基因遗传因素分析，与AD发病相关的基因可能也与淡漠相关，而部分用于治疗AD的药物也显示出了改善淡漠的作用。目前已经利用影像学技术鉴定出与AD淡漠可能相关的一些脑区，对解剖学部位有了一定了解，发现淡漠与抑郁的解剖分布部位十分相似〔44〕，采用抗抑郁药治疗AD淡漠也显示了一定的疗效。而正如前文所述，淡漠和痴呆在基因多态性、药物疗效方面均存在独立之处，尽管具体机制仍不清楚，但基因遗传因素和药物治疗研究情况均提示中枢神经递质(乙酰胆碱、多巴胺、5-HT等)紊乱可能与AD淡漠发生相关。由于缺乏理想的动物模型，目前对于AD淡漠的研究以临床研究为主，且大部分将淡漠症状作为次要结局指标进行评价，采用的评价标准和分析方法也不完全相同，因此在实验设计方面仍有待改进和完善。尽管相关的药物研究显示了对AD淡漠有一定的疗效，但仍需注意药物不良反应的监测和控制，或者采用非药物治疗的方法，以满足患者的治疗需求。

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