胃混合性腺神经内分泌癌的临床病理特征分析

王锦洲+郑炜+许碧双+王志纬

[摘要] 目的 探讨胃混合性腺神经内分泌癌（MANEC）的临床病理特征及其诊治方法。方法 回顾性分析该院在2015年9月—2016年9月诊治的11例胃混合性腺神经内分泌癌患者的临床病理资料，分析其诊治及预后。结果 11例患者中，男性5例，女性6例，平均年龄67.18岁；肿瘤位于贲门胃体6例，胃体2例，胃窦3例；免疫组化结果CgA（+）1例，Syn（+）6例，CgA及Syn均（+）4例；11例患者的Ki67指数均>20%；11例患者均接受手术治疗，其中全胃切除5例，近端胃切除2例，远端胃切除4例。结论 胃混合性腺神经内分泌癌是一种较罕见的特殊类型胃恶性肿瘤，预后差，其临床表现缺乏特异性，病理免疫组化是主要确诊手段，手术切除是主要治疗手段。

[关键词] 胃恶性肿瘤；混合性腺神经内分泌癌；临床病理特征；免疫组化

[中图分类号] R5 [文献标识码] A [文章编号] 1674-0742（2017）10（b）-0040-03

[Abstract] Objective This paper tries to investigate the clinicopathologic features and diagnosis and treatment of the gastric mixed adenoneuroendocrine carcinoma （MANEC）. Methods The clinical pathological data of 11 cases of gastric cancer patients with mixed adenoneuroendocrine in this hospital from September 2015 to September 2016 were retrospectively analyzed， the diagnosis and prognosis were analyzed as well. Results Among the 11 cases of patients， 5 cases were male， 6 were female， mean age was 67.18 years old； 6 cases of cardiac tumors located in the gastric body， 2 cases of gastric body， 3 cases of gastric antrum； 1 case of immunohistochemical results of CgA （+），6 cases of Syn （+），4 cases of CgA （+） and Syn （+） respectively； 11 cases of Ki 67 index >20%； 11 patients underwent surgical treatment， 5 patients underwent total gastrectomy， 2 cases of proximal gastrectomy， 4 cases of distal gastrectomy. Conclusion Gastric mixed adenoneuroendocrine carcinoma is a rare special type of gastric cancer， whose prognosis is poor and lack of specific clinical manifestations， pathology immunohistochemistry is the main means of diagnosis， and surgical resection is the main treatment method.

[Key words] Malignant tumor of stomach； Mixed gonadal neuroendocrine carcinoma； Clinic opathological features； Immunohistochemistry

胃混合性腺神經内分泌癌（MANEC）是一种特殊类型的胃恶性肿瘤，其形态学上包括腺癌及神经内分泌癌两种成分，并且两种成分各自所占的比例均大于30%[1]。MANEC的发病率较低，其临床及影像学表现等缺乏特异性，给诊断带来了一定的困难。该研究通过回顾分析自该院2015年9月—2016年9月诊治的11例MANEC患者的临床及病理特征，为临床的诊治提供一定的参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

该研究中的11例患者均于福建医科大学附属第一医院接受手术治疗，男性5例，女性6例，年龄分布49～82岁，平均年龄67.18岁。

1.2 诊断方法

所有患者均接受术前常规检查，包括胃镜、腹部CT、血常规、生化常规、肿瘤标志物等。手术切除标本通过病理切片诊断，切片经HE染色及免疫组化染色。

1.3 病理诊断标准及临床分期

病理诊断标准参考WHO 2010版胃肠神经内分泌肿瘤分类标准和2016版中国胃肠胰腺神经内分泌肿瘤专家共识[2-3]。临床分期参考2017版NCNN胃癌指南的第八版TNM分级系统。

1.4 随访

通过门诊、电话与信件结合的方法进行随访，随访终点为死亡或至随访截止时间，随访截止时间为2017年7月，11例患者均获得随访。

2 结果

2.1 临床表现

11例胃MANEC患者的临床表现包括：上腹部不适、腹胀5例，嗳气4例，黑便3例，消瘦3例。同一名患者可同时存在以上不同症状，11例患者均无类癌综合征。endprint

2.2 诊治方法

11例患者均接受根治手术治疗，手术方式包括开腹及腹腔镜手术，切除范围如下：全胃切除5例，近端胃切除2例，远端胃切除4例。

2.3 病理特征

肿瘤原发部位包括：贲门胃底6例，胃体2例，胃窦3例。免疫组化结果：CgA（+）1例，Syn（+）6例，CgA及Syn均（+）4例；11例患者的Ki67指数均≥20%，9例患者的Ki67指数≥50%。肿瘤浸润深度：粘膜及粘膜下层3例，肌层1例，胃壁全层7例。7例病理提示淋巴结转移，4例无淋巴结转移。TNM分期：I期2例，II期2例，III期7例，IV期0例。见表1。

2.4 随访结果

11例患者通过门诊、电话与信件结合的方式进行随访，随访时间12～52个月。其中，2例I期患者均存活；2例II期患者中，1例患者于3年内死于肿瘤复发转移，其余1例存活；7例III期患者中，5例于术后3年内死亡，剩余2例至随访截止时间，随访时间不足3年（分别为12个月和19个月）。

3 讨论

神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplasms ，NEN）指的是一类起源于神经内分泌细胞的肿瘤，可以发生于不同的器官，最常见的是胃、肠、胰腺等器官，约占所有神经内分泌肿瘤的2/3[4]。2016版中国胃肠胰腺神经内分泌肿瘤专家共识将胃神经内分泌肿瘤（g-NENs）分为I～IV型，其中I～III型分化较好，而同属IV型的胃混合性腺神经内分泌癌（MANEC）及胃神经内分泌癌（NEC）分化较差[3]。神经内分泌肿瘤的多发位置通常在消化道，不过，临床上消化道MANEC却较为少见，在命名、定义方面，时常出现混亂的情况，同时并没有明确的关于其发病率、生存率的相关报道。近年来，此类疾病的发病几率正在上升，可能是由于人们对此类疾病更加深入的了解，以及诊断技术不断提高。相比之下，胃内发生MANEC相对较少，不过，其与常见胃腺癌可能拥有共同的复杂的发展背景，能够出现在胃内的任何位置。胃MANEC患者的常见的临床症状包括上腹部不适、腹胀、嗳气、黑便、消瘦等。且该研究中的11例患者均无类癌综合征，可见大多数胃MANEC属于无功能的g-NENs，因此其临床症状缺乏特异性。胃MANEC常用的术前检查包括胃镜、上消化道造影、CT和MRI等，但胃MANEC在影像学上也缺乏特异性，且限于活检取材的原因，术前胃镜病理的诊断率也不高。

胃MANEC的确诊主要通过术后病理的形态学检查结合免疫组化的检测。在形态学检查上，胃MANEC必须同时具有腺管形成的经典型腺癌和神经内分泌肿瘤形态特点，每种成分至少各占肿瘤的30%，均为恶性，并且需分别进行组织学分级[5]。CgA和Syn是常用的免疫组化检测指标，也是特异性较高的指标。目前，很多专家认为MANEC组织主要来自于内胚层多潜能干细胞，基因稳定性、微环境、激素等都会对其产生影响。该组11例患者中CgA阳性1例，Syn阳性6例，CgA及Syn均阳性4例，CgA阳性率45.45%，Syn阳性率90.91%，与国内其他学者的研究结果相近[6]。2011版的中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理学诊断共识也认为，同时检测Syn 和CgA有助于提高神经内分泌肿瘤诊断的准确率，并将其列为神经内分泌肿瘤的必需检测项目[7]。Ki67是g-NENs常用的增值活性指标，其数值与肿瘤的增值活性呈正相关，该组11例患者的Ki67指数均大于20%，其中Ki67指数大于50%的患者占比超过80%，提示胃MANEC恶性程度较高。

胃MANEC的治疗方法与胃癌相同，根治手术是最主要的治疗手段。该组11例患者均接受根治手术，全胃切除5例，近端胃切除2例，远端胃切除4例。手术切除范围取决于肿瘤的位置，胃窦及胃体下段的肿瘤可做远端胃切除，贲门胃底及胃体上段的肿瘤可根据具体情况选择近端胃切除或全胃切除，淋巴结清扫范围也参考胃癌的处理。胃MANEC的恶性度较高，多伴有远处转移，预后较差。王俟伟等[8]曾报道，胃MANEC患者术后3年生存率约为11.76%。该研究限于病例数量较少，随访时间不足，尚不能明确胃MANEC预后相关的因素，有待后续收集更多病例进一步研究。胃MANEC在临床上相对罕见，且临床表现缺乏特异性，术前诊断率不高；临床医师应引起重视，加强与病理医师的合作，通过病理及免疫组化的手段做出准确诊断，从而更好的为患者制定合理的治疗方案。由于临床上胃MANEC较为少见，同时不具有明显特异性的临床症状，同时胃镜活检组织具有一定局限性，因而患者在首次就诊中，确诊率并不高。随着医疗技术的发展，在中晚期胃肠神经内分泌肿瘤的治疗中，已经开始对奥曲肽等生长抑素类似物进行应用，能够对类癌综合征进行有效控制，同时对肿瘤发展产生抑制作用。所以，病理医师在临床检验中，对于疑似病例，应给予充分的重视，充分进行标本的取材，并与免疫组化结果结合分析，进而得到更为准确的诊断结果，为后续治疗方案提供充足的依据，使患者的临床疗效及预后效果更为理想。

综上所述，胃混合性腺神经内分泌癌是一种较罕见的特殊类型胃恶性肿瘤，预后差，其临床表现缺乏特异性，病理免疫组化是主要确诊手段，手术切除是主要治疗手段。

[参考文献]

[1] 仇玮，王璇，张新华，等.胃混合性腺神经内分泌癌22例临床病理分析[J]. 诊断病理学杂志，2015，22（1）：1-3.

[2] 李芳，王心然，邓会岩，等.胃混合性腺神经内分泌癌61例临床病理特征及其预后分析[J].临床与实验病理学杂志， 2017，33（1）：81-83.

[3] 郭跃楠，张汝鹏，王维佳，等.胃混合性腺神经内分泌癌25例报告[J].天津医科大学学报，2015：21（6）：518-520.

[4] 梁文全，高云鹤，李佶阳，等.104例胃神经内分泌肿瘤的临床病理特征及预后分析[J].中华胃肠外科杂志， 2016，19（4）：427-431.

[5] 张梦，石晓丹，赵萍，等.胃肠胰神经内分泌肿瘤405例的临床病理特征及其诊治分析[J].中华消化杂志，2016，36（12）：816-821.

[6] 高欣，许春舫，郭凌川，等.苏州地区146例消化系统神经内分泌肿瘤流行病学和临床病理特征分析[J].山东医药，2015， 56（44）：45-47.

[7] 邓会岩，刘月平，王心然，等.467例胃肠道神经内分泌肿瘤的临床病理特征及淋巴结转移危险因素分析[J].中华消化外科杂志，2017，16（3）：287-292.

[8] 王俊伟，金心富，张发强，等.胃肠道神经内分泌肿瘤56例的临床病理及预后[J].实用医学杂志，2015，31（22）：3759-3762.

（收稿日期：2017-08-25）endprint