基于全程质量控制理念的中药标准化体系研究思路探讨

董玲+孙裕+裴纹萱+戴俊东+王子禹+潘孟+陈江鹏+王耘

[摘要] 药品质量源于设计，对药品生产整个生命周期的良好设计可使药品达到预期的质量要求。针对目前中药产业存在的问题，该文从国家战略层面出发，以国际制造业质量控制理念为指导，结合中药产业自身特点和发展现状，提出基于全程质量控制理念的中药标准化体系建设，其内涵是建立中药以三性指标为核心的综合质量指标体系、中药材和饮片的质量标准和规范体系、中药质量追溯体系、中药全程质量控制数据监控系统和中药全程质量管理体系这相互关联的5个体系，通过“顶层设计-分步实施-系统整合”的工作流程实现中药产业的全过程系统科学研究。通过对各环节质量标准间系统关联性的分析，建立各环节及全程标准操作规程，构建高标准的中药产业链全面质量管理体系，为中药全程质量控制体系的构建提供示范，为中药产业的标准化提供系统性的参考和依据。

[关键词] 全程质量控制； 三性指标体系； 质量树模型； 中药标准化

[Abstract] The concept of "Quality by design" indicates that good design for the whole life cycle of pharmaceutical production enables the drug to meet the expected quality requirements. Aiming at the existing problems of the traditional Chinese medicine （TCM） industry， the TCM standardization system was put forward in this paper from the national strategic level， under the guidance by the idea of quality control in international manufacturing industry and with considerations of TCM industry′s own characteristics and development status. The connotation of this strategy was to establish five interrelated systems： multi-indicators system based on tri-indicators system， quality standard and specification system of TCM herbal materials and decoction pieces， quality traceability system， data monitoring system based on whole-process quality control， and whole-process quality management system of TCM， and achieve the whole process systematic and scientific study in TCM industry through "top-level design-implement in steps-system integration" workflow. This article analyzed the correlation between the quality standards of all links， established standard operating procedures of each link and whole process， and constructed a high standard overall quality management system for TCM industry chains， in order to provide a demonstration for the establishment of TCM whole-process quality control system and provide systematic reference and basis for standardization strategy in TCM industry.

[Key words] whole-process quality control； tri-indicators system； quality tree； standardization strategy in traditional Chinese medicine

习近平总书记说“中医药是打开中华文明宝库的钥匙”，而中药是中医预防和治疗疾病的物质基础，中药产业是保障中医药事业可持续发展的基础与条件，也是我国独有的特色和优势产业之一。随着中药产业的飞速发展，中药产品质量参差不齐，没有形成质量标准体系，严重影响中医药的疗效和公信力。目前中药产业的质量问题主要包括中药质量标准仅用少数成分的含量代表中药的质量；中药质量标准碎片化问题严重；中药质量标准与中药生产规程之间缺乏必要的关联性；中药生产规程的技术要求缺乏有效的监控手段；中药全过程的追溯体系缺乏质量内涵的数据支撑；质量可传递规律在中药的产业流程中没有成为主要生产依据；中药质量与环境因素的研究不深入，单纯强调产出而忽视对药材基地的维护和可持续发展能力评价等。追根溯源，缺乏覆蓋中药全产业链的系统性中药标准化体系是制约产业进一步发展的根本原因。

在国家标准化体系建设的大背景下，中医药行业的标准化也被作为中药行业提升的关键步骤而受到广泛关注。中药材与饮片生产规范及标准化建设是实现中药现代化和国际化的关键环节，它涉及中药种植、采收；饮片炮制、加工；商品等级划分、流通销售等多个流程环节，且每个环节都与中药质量密切相关。因此，必须以全程质量控制的理念建设覆盖中药全产业链的标准化体系，科学研究标志中药安全和有效性的质量指标体系，立足产业关键环节建设质量标准体系，通过全程追溯和系统模型发现全程数据质量规律，优化中药生产过程中各个环节的技术规范，形成对全过程的中药质量监控和管理体系，建立优质标准、规范和管理体系，引导行业的良性健康发展。endprint

1 中药标准化研究背景

1.1 中药标准化是国家战略需求、行业发展和产业提升对中药产业的必然要求

2015年国务院发布了《关于印发深化标准化工作改革方案的通知》，提出通过新型标准体系的建设来提升产业竞争发展能力和国际化水平的总体要求，让标准成为对质量的“硬约束”。同年，国务院又发布了《国家标准化体系建设发展规划（2016—2020年）》，出于对保障改善民生、促进经济社会持续健康发展及与国际市场接轨的考虑，在此文件中对重点发展领域的标准化建设进行全面部署，提出建立具有中国特色的标准化体系，充分发挥“标准化+”效应，为我国经济社会良好发展提供技术支撑。其中，在“基本医疗卫生”项下提出“制修订卫生、中医药相关标准，……制定重要相关产品标准，包括中药材种子种苗标准、中药材和中药饮片分级标准、道地药材认证标准，提高基本医疗卫生服务的公平性、可及性和质量水平”。该文件对中医药产业标准化研究提出了总体指导思想和基本要求，体现出中医药标准化是国家标准化体系建设的重要组成部分，也是国家战略提升的必然要求。

中药标准化建设的核心是解决质量问题，在国家标准化建设的指引下，相关部门针对中药产业发展规划出台一系列政策，支持国家标准化工作，为建立从源头保障中药质量的标准化体系提供指导。如《国务院关于扶持和促进中医药事业发展的若干意见》、《“十三五”生物产业发展规划》、《中医药标准化中长期发展规划纲要（2011—2020年）》、《中药材保护和发展规划（2015—2020年）》和《中医药健康服务发展规划（2015—2020年）》，这些重要文件均提出中药标准化任务，明确指出应提高和完善中药材和饮片标准、完成中药材生产和经营质量管理规范、建立中药材质量检验检测体系，打造一批从原料药材到药品的中药标准化示范产业链，建立覆盖主要中药材品种的全过程追溯体系。

1.2 支撑国家标准化建设、覆盖全产业链的中药标准化体系尚未形成

国家战略和行业政策对中药标准化建设均提出了整体规划和具体要求，甚至时间表，但由于中药标准化工作起步较晚，在标准化建设中涉及到的大量标准和规范在行业协会、高校、科研院所和企业的努力下相继出台，却没有形成系统关联的质量传递链条体系，与国家产业标准化建设的根本理念仍有差距。目前中药行业的国家标准主要以《中国药典》为核心，联合部（局）颁标准、地方标准等对中药质量进行把控，并针对中药产业链的各环节采取了GAP，GMP，GSP，GLP等规范化管理，这些标准和规范对传统中药产业向现代产业的转型和升级发挥了重要作用[1]。但由于标准和规范之间缺乏有机的联系和系统关联的研究，同一产业系统的不同环节之间缺乏必然的质量规律为支撑，导致标准和规范缺乏与质量相关的生命力，缺乏全产业流程的系统指导，导致不同环节的标准和规范之间不均衡，不能有效衔接。种植环节以农业规律为主，中药生产仍存在药材种植规范化程度不高、饮片加工等级标准缺失严重的问题；饮片加工环节工业化程度较高，但脱胎于西药GMP的规则，未能很好地发挥中药传统炮制加工的特色优势，中药品质也会遗憾地打了折扣。整体产业链并未形成以质量为核心的全程质控体系，从药材种植到饮片上市未形成全过程的质量标准链条体系，难以实现系统的质量和价格的良性引导体系。

因此，在国家政策的指引下，中药质量管理的理念也在不断更新，以管理与技术规范关联、技术规范与质量标准关联、质量标准与药用价值为核心的系统关联管理模式逐渐成为解决中药质量复杂性问题的实现途径，且正在形成共识，并成为中药标准化研究和质量管理的重要内容。2017年10月国家食品药品监督管理总局公开《中药材生产质量管理规范（修订稿）》，根据中药质量一致性和可追溯原则，提出开展中药材生产质量风险评估、规范管理等要求，鼓励采用物联网、云计算等现代信息技术建设全过程可追溯体系，并在此基础上对中药材生产基地的选址要求和管理做出详细规定，促进中药材资源的可持续利用与发展，逐步实现大数据、人工智能技术与中药传统行业和中药实体经济的密切结合。此修订稿的公布体现出基于全程质量控制的中药标准的制定必将成为中药领域的主流发展趋势，也是中药标准化发展的重要保障。

1.3 借鉴国际全程质量控制理念，对中药标准化建设具有指导意义

国际质量管理是从20世纪初开始的，并且随着时代的发展而依次经历质量检验阶段、统计质量控制阶段和全面质量管理阶段（total quality management，TQM）[2]。全程质量控制，其精髓来源于产业的全面质量管理，充分利用了TQM系统性、综合性和一致性的理念[3]，已在国内外制造行业形成共识。“工业4.0”、“智能制造”、“互联网+制造业”等概念的提出，进一步突出了全程质量控制模型的重要地位，使“质量源于设计”的理念得以具体实现和不断提升[4-9]。

1.3.1 全程质量控制已经成为国际制药行业中的重要理念和技术支撑 人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）于2003年确定了一个质量愿景，即建立一个贯穿于产品整个生命周期的统一的制药质量系统，同时强调质量风险管理和科学一体化[10]。随后，ICH出台了一系列指南文件来实现这个愿景，指导药物开发和生产过程的质量管理，也体现了对实现制药行業的全程质量控制的迫切愿望。其中，QbD原则是在Q8“药品开发”中引入的，Q9“质量风险管理”、Q10“制药质量体系”及Q12“药品生命周期管理的技术和法规考虑”层层递进，互为补充，以切实全面地保障药品质量[11-16]。连续制造（CM）作为一种先进的生产模式，在其他行业的应用已较为成熟，也是采用过程分析技术来保证最终产品质量[17]。ICH Q12的发布为CM在制药产业的实施提供良好条件[14]。以上国际法规和条例中的理念主要是立足于把制药产业全流程看作一个整体，以药品质量为核心进行全流程的质量设计、监测和管理，这些理念、工具和方法构建了制药行业的全程质量控制的理论和技术支撑，同样也可为中药行业的全程质量控制提供理论依据。endprint

1.3.2 全程质量控制的理念和实践在中药行业中呼之欲出 当今，中药作为传统药物的一种类型被世界各相关组织逐渐接受和认可。中药绝大部分来源于植物，且国际现存标准和规范中关于植物药研发的较多，对于植物药的全程质量控制也逐渐得到重视，可为中药标准化、国家化发展提供借鉴[18]。美国FDA在2016年12月发布了《工业界植物药研发指南》最新定稿版，推荐了一批植物药研究的新方法和新思路，如从药材到成品质量控制的“证据链完整性法”、生物测定法、质量平衡法等技术要求，强调了全程质量控制，要求临床受试样品及其原料与上市产品及其原料在质量和疗效上的一致性，保障最终产品的疗效和安全[19]。近年来，我国积极推动在标准化组织ISO中制定中医药国际标准，ISO于2016年出版并发布由我国主导完成的第一项中医药国际标准《中药编码系统——第一部分：中药编码规则》，意味着全球中医药和各国传统医药将进入发展新阶段，为实现中药生产全程质量可追溯提供技术支撑[20]。由此可见，国内外的各种政策均在推动中药行业全程质量控制的理念形成和实施。基于全面质量管理的理念，合理应用中药全程质量控制，是中药行业提升自身质量要求不可或缺的措施，是加快建设中药标准化体系、优化中药生产各环节技术规范的正确指南，更是建立系统的中药全程质量控制规范与标准、质量风险评价与预测体系的保障，也是中药产业可持续发展的基础。

为推动中药标准化研究进程，中华人民共和国财务部、中华人民共和国国家发展和改革委员会、国家中医药管理局于2015年联合启动了国家中药标准化研究项目。本课题组承接了其中的中药材和饮片部分的6种西部药材的标准化建设任务，课题组秉持全程质量控制理念，将其与中药材种植、炮制加工、产品质量分级具体实施环节的现状、需求有机结合，与特定中药的生产流程及其急需解决的具体问题相结合，建立优质的中药全产业链系统性标准化体系。

2 基于全程质量控制的中药标准化体系建设的构建

中药全程质量控制要求把中药的质量观贯穿于中药的整个产品生命周期，从中药种子种苗开始，历经中药材栽培、野生采集、产地加工、饮片炮制、药品销售以及未来到中成药生产加工等环节，以中药质量可传递为核心理念，通过实现全过程可追溯、数据监测和模型分析，构建与质量相衔接的标准规范体系和质量控制管理系统。目前中药行业的发展趋势，笔者认为已经基本具备了适合构建基于全程质量控制理念的中药标准化基础：中药化学成分相关检测手段的日趋成熟及中药质量研究和生物技术的密切结合，对全面评价中药的物质基础及生物效应等多成分综合指标体系方面提供了技术基础；国家中药标准化项目，对中药材和饮片的标准体系建设及全过程各环节标准的规范与提升发挥了引领基础；互联网的飞速发展及农业和中药产业硬件设备的迅猛提升，对中药生产和流通等环节的设备体系和产业储备的全过程可追溯奠定了物质基础；数学模型日益完善、专业融合人才的成长及大数据潮流开启的重大时代转型，对中药全程质量控制的数据模型建立和全过程数据监测创造了科研基础；GAP，GMP，GSP 及其在各环节的适用性和管理理念的不断更新，对全程质量控制的统筹与管理体系的建立打下了管理基础。

基于以上的行业发展和科学技术进步的基础，笔者提出了“基于全程质量控制的中药标准化体系建设”，秉持中药全程质量控制的理念，在药材种子种苗、栽培、采收、产地加工、饮片炮制等环节，通过建立中药多成分的综合质量指标体系、中药材和饮片的质量标准和规范体系、中药质量追溯体系、中药全程质量控制数据监控系统和中药全程质量管理体系这相互关联的5个体系，按照“顶层设计-分步实施-系统整合”的模式将五个体系融会贯通，全面实施中药的全程质量控制。

2.1 建立基于形性指标、化学指标、生物指标的综合质量指标体系

中药质量指标体系是中药质量标准制定的一部分，也是贯穿于中药全程质量控制各环节、能够标志中药质量传递规律的核心内涵，通过以综合指标、或在指标体系中遴选的关键指标，建立各环节的质量控制关系模型，以解读质量与关键环节工艺参数的内在关系，确保工艺参数设置的合理性。因此，良好的质量控制系统需要有科学、完整的指标体系支撑。课题组认为目前以单一化学成分来表征中药有效性和安全性的方法有失偏颇，应建立形性检测、化学检测和生物检测综合的中药质量控制和评价新模式。形性指标用于表征性状特征、微观特征、气味特征等外在性状特征；化学指标通过指纹图谱、一测多评、关键指标成分分析等技术手段来表征中药物质基础内涵；生物指标通过以传统功效相关的药效实验和细胞实验用于表征中药的生物活性，同时通过三者的关联性实验研究和系统模型分析，寻找物质基础、生物效应和外在性状之间的关系，从而寻找能够表征中药有效性的关键指标或综合指标，建立能够在产业实际中便于开展的检测方法和标准。本文以形性指标、化学指标、生物指标组成综合质量指标体系，即“三性指标体系”。从药材种植到采收阶段、从药材产地加工到饮片炮制完成阶段、从规格等级划分-质量评价到产品溯源阶段，都将通过三性指标体系进行全程质控指标体系的构建和质量传递规律研究[21]。

传统形性指标是指中药材和饮片的形状、大小、颜色、表面特征、质地、断面特征、气、味、组织构造特点、粉末显微特征、显微常数测定、显微化学定位等指标。本文所述“形性指标”是在传统形性指标基础上再进行数据化和量化。借助现代科技手段，如计算机图形学、计算机三维重建、体视学和图像分析系统等，在系统搜集和整理传统鉴别经验基础上，结合某些性状特征的参数测定，规范其经验鉴别特征和术语，形象生動地把握生药整体和局部的概貌、特征以及特征细胞的空间相互位置关系及其定量化参数，显著提高中药鉴定的客观性和准确性，使从形态性状评价中药品质成为可能。

化学指标是用来评价中药药效基础及质量的常用手段。传统化学指标多出于药典，多是中药中含量较高的成分，但这些成分不一定是有效成分，缺乏与功能主治的科学关联。本文所述的“化学指标”是在药典要求的基础上，聚焦检测与功能主治对应的生物活性相关指标成分。从中药材到经过炮制的饮片，将质控选择成分与功能主治挂钩是最理想的解决方案，但针对于功能主治中多个功效，哪些成分用于哪些功效相关的质量控制需要在饮片层面确定，然后再向前追溯中药炮制过程和药材中这些成分的变化和原状态，用这些成分的全程变化作为全程质控的方案。endprint

生物指标在控制生物制剂质量方面应用广泛，在中药质量控制中也开始应用。本文所述“生物指标”主要包括种植生物指标和质控生物指标。确定种植生物指标时，可通过收集资料、基地调查和试验测定等方法，构建多指标关系模型，研究不同生长时期药用植物生物量及有效成分积累、酶活性、主要生理生化指标的变化特点，确定最佳指标并进行综合评价，用于中药材产量质量评价及栽培技术措施影响评价。确定质控生物指标时，可使用适宜的动物或细胞模型，针对不同中药饮片的功效特点，建立不同的生物指标体系，筛选其具有生物活性的成分作为质控指标成分。

三性指标是对中药质量3个方面的体现形式：形性指标是外观性状的体现；化学指标是物质基础的体现；生物指标是药理活性、生物效应的体现。三者综合才能完整体现中药质量的各方面。其中化学指标是核心，有了作为物质基础的化学指标才能间接评价中药的外观性状和生物活性，而不能说明有效性的化学指标不能成为中药质量的标志物。三性指标的筛选都是以中药质量为导向，在此基础上，选择最能代表物质基础、生物效应等直指中药质量的指标，可以是形性、化学、生物指标中的任何一个或几个，从而更加全面、高效、科学、准确地确定中药多成分质量指标体系，共同为中药全程质量控制的建立奠定良好基础。

2.2 以三性指标体系为核心，建立中药材及饮片的质量标准和规范体系

中药材及饮片质量标准体系包括中藥材质量标准、中药饮片质量标准及商品等级标准。中药材及饮片质量标准的建立是在三性指标体系建立的基础上，针对药材种植基地、种质资源、栽培关键技术、原药材质量控制、企业加工、饮片质量控制、仓储养护等影响中药质量的关键环节，选取能够代表质量核心且在产业中较易检测的指标，构成质量评价的指标体系，结合指标评价结果和质量模型分析，确立中药材和饮片质量标准。以“深入研究，浅出标准”为指导思想[22]，在分析三性指标相关关系时，如果能够找到与药效相关的单一指标，例如形性指标（星点）或化学指标（有效成分），则用该单一指标制定质量标准；如果不能找到单一有效的成分，则采用综合评价的方法，建立多指标综合评价体系，用于质量标准的制定。

中药材和饮片商品规格等级划分是衡量中药质量优劣的依据，直接影响着临床用药的安全有效，也是中药质量标准体系的重要组成部分。以传统的药材和饮片分级方法为依托，用现代科学方法进行药材和饮片规格与质量标准之间的关联研究，开展药材生产、饮片生产与加工过程中质量评价指标的对比研究工作，得到性状特征、规格评价、药典常规检测、指标性成分测定、有害物质检测、指纹图谱评价、生物效价检测等指标，通过数据挖掘对多指标进行综合分析，根据药材特点科学地进行中药材及饮片的等级划分，逐步制定和完善商品饮片规格及其质量评价标准，为临床合理用药及行业管理提供科学依据。

在表征中药质量的同时，首先要覆盖为满足中药质量指标而制定的中药种植规范，从而在其种植阶段的质量核心基础上，基于GAP指导原则及全程质量控制的理念与标准，制定科学、合理的中药材种植标准体系及操作规范。要遵循原药材品种的道地性，并结合其生物学特性，认真选择适宜的种植基地。之后，基地的自然环境质量、土壤成分、大气、水质以及药农种植技术水平的检测，及药材的培植、田间的管理、浇水施肥、防治病虫害等每个方面，都应对与质量相关的信息进行规律性研究与规范化的完善，以保证优质中药材的持续供应。其次也要覆盖为保证中药质量指标而制定的中药生产操作规程，从而建立生产的过程标准，进一步加强生产操作规程要求与质量指标之间的关联性，让生产操作规程中的技术要求对于满足质量指标体系既是充分的，也是必要的。围绕每一个生产环节，把和质量相关的操作环节用数据化方式表达，进行数据模拟分析，对各环节生产规律进行研究，保证生产操作相关数值处于朝向生产优质中药材和饮片的数据范围内，再根据这个数值，制定各项生产工艺的操作规程的SOP，建成规范的中药材及饮片生产技术标准的评价体系，以适应中药行业产业化大生产的要求。

2.3 建立涵盖中药生产全过程的质量追溯体系

目前，对于中药质量追溯体系的建立，很多企业都已经起步在做，追溯对于质量的保障意义重大。目前的追溯体系有的还限于流通体系的追溯，有的停留于局部生产环节，或追踪外在种植和生产过程相关的信息如种植采摘过程、炮制过程等，而能够追踪到其内在质量变化的质量追溯体系较少[23]，将追溯体系与质量直接建立关联性的还没有看到。为达到中药生产全程质量可追溯的目的，在上述药材基地种植、采收及产地加工标准体系、药材质量等级体系、企业加工质量等级体系和中药饮片质量等级体系建立的基础上，通过建立不同质量标准体系之间的信息传递与信息反馈机制，按照中药种植、生产、加工、流通过程中所执行的质量标准进行编码，形成中药材及饮片的质量编码体系，可使中药材和中药饮片的生产过程及产品质量具有可追溯性。其核心是追溯的数据内容拓展和系统分析模型的建立，除了种植阶段的农业信息、环境数据等，其与质量相关的操作流程都应记录在内，并同步输入当时阶段测定的质量指标体系的质量信息，及质量数据模型的分析结果。主要功能包括基于移动终端的全程质控数据采集、中药全程质控数据的存储与管理、中药全程质控的数据转换、各批产品的质量判断与追踪、基地和饮片生产厂质量风险预测与预警、基地与饮片厂质量维护措施与建议服务等，共同为中药全程质量控制的建立提供信息积累及科学依据。

2.4 建立基于质量树模型的中药全程质量控制数据监控与风险评估系统

为了有效融合所建立的指标体系、质量标准、技术规范、等级划分等标准文件，结合生产过程的实时数据对中药全程质量控制进行有效的数据监控、质量评价与风险评估，并对中药全程质量相关的各种因素进行系统分析，发现控制关键点，对质量风险问题进行诊断，帮助生产企业就质量问题提出解决方案，笔者采用中药质量树模型[24]，见图1。中药质量树是以中药生产全过程的系统架构为基础，以中药质量相关因素的内在多尺度逻辑关系为线索，以中药生产各个环节为模块，以实时数据与标准文件的对比为依据，对中药生产全过程所建立的系统模型。endprint

中药质量树用于中药全程质量控制，其功能主要包括：①实现中药生产全过程众多因素的集成，全面呈现系统中各要素之间的内在关系，给管理者提供一个简洁而系统的决策工具；②实现生产现场实时数据与标准文件、技术规范的整合利用，让标准文件直接参与到中药生产过程中；③实现各环节技术规范和质量标准的整合，解决质量标准和技术规范的碎片化问题；④实现对企业生产过程的实时监控，针对可能出现的质量问题进行预测和预警，避免重大损失的发生；⑤实现基于中药质量为目标的生产系统分析，有效优化生产系统，提高生产系统保障产品质量的可靠性；⑥实现对中药材种植基地、中药饮片生产企业的生产系统进行质量风险评估，提供朝向降低质量风险的关键控制点分析，提供整体解决方案，为企业和监管部门提供技术性工具。

2.5 建立基于危害分析与关键控制点的中药全程质量管理体系

质量源于设计，对于中药的三性指标体系、中药材和饮片的质量标准和规范体系、中药质量追溯体系、中药全程质量控制数据监控系统和中药全程质量管理体系5个体系的设计都是为了实现对中药全过程质量的控制和管理。全程质量管理体系是全程质量控制的核心与中枢；中药三性指标体系是其前提和基础，也是内含的质量主线；中药材和饮片质量标准体系是其体系基石，是实施管理的依据和框架；中药质量追溯体系是其全流程脉络，是质量核心在产业全过程的流動渠道；中药全程质量控制数据监控系统是其平台工具，是全质量过程数据化、模型化，并建立质量规律的枢纽通路。在这四个质量体系基础上，构建中药全程质量管理体系，通过对全流程的质量规律的深刻把握，实现对中药质量过程的过程设计、标准建立、规范细化、数据追踪、模型反馈和管理提升。

在全程质量管理的具体实施中，尤其是风险点管理，课题组在质量树模型的基础上，引入危害分析与关键控制点（hazard analysis and critical control points，HACCP）系统方法。HACCP以质量风险管理为核心，是一种目前被世界各国食品安全主管当局、科研机构和食品生产企业所公认的，用来控制危害食品安全的一种经济、有效、科学的全过程预防控制管理体系[25]。而中药全程质控的HACCP管理是在质量源于设计的指引下，建立在中药生产过程中完备的规范与标准上，通过分析中药选种育苗、种植、田间管理、采收、初加工、炮制等过程对质量造成影响的因素，确定相应的预防措施及控制方法，对相应的标准、规范提出建议，并对全生产流程实现风险管控。

中药全程质量管理体系的建立基于3个层面得以实现。首先，三性指标体系的确立可以对所有的标准体系提出新的建议，尤其以功效为导向的关键指标和综合指标将对各个环节的质量标准进行新的调整；其次，质量数据追溯和模型体系的建立对全过程操作规范进行及时反馈，对即时进行的生产实践活动的质量相关因素进行新的评价；最后，以质量风险为核心的全程质量控制，可建立基于GMP和GAP之上的防控和监测体系，进一步完善和调整全程质量管理体系。

3 “顶层设计-分步实施-系统整合”的具体探讨

课题组基于全程质量控制的理念，从质量源于设计的层面出发，着眼于中药生产的顶层进行设计。将中药的三性指标体系、中药材和饮片的质量标准和规范体系、中药质量追溯体系、中药全程质量控制数据监控系统和中药全程质量管理体系这相互关联的5个质量体系共同对中药全流程的质量规律研究的顶层设计提供思路。其中，基于三性指标的综合质量指标体系的确立，是中药材和饮片的质量标准和规范体系建立的前提，更是整个顶层设计的依据；全程质量控制数据监控系统中的各环节及全程标准的修订与完善，是全程质量管理体系的重要提升内容；中药材和饮片的质量标准和规范体系、中药全程质量控制数据监控系统和中药全程质量管理体系，又形成中药全程质量控制实施的技术标准与工具平台，共同构建了中药质量追溯系统。这5个部分层层推进，又相互影响，部分交叉，全面指导具体步骤的实施与应用。在分步实施过程中，通过形性指标、化学指标、生物指标三性指标并行评价，建立中药全程质量控制的方法体系；针对药材种植基地、种质资源、栽培关键技术、原药材质量控制、企业饮片生产、饮片质量控制及仓储养护等关键环节进行研究，形成各环节的生产规范、质量标准及等级规范，形成中药全程质量控制的标准体系；通过中药质量编码，中药全程质量控制综合模型和全程质控数据监控与管理平台等形成中药全程质量控制实施的技术参考与平台；通过全过程系统科学研究，分析环节之间质量标准之间的关联性，建立各环节及全程SOP，构建高标准的中药产业链全面质量管理体系，为中药全程质量控制体系的构建提供示范。最后在系统整合过程中，充分汇集各环节各标准体系的数据与信息，利用模型与工具分析各环节的特征与规律及彼此之间质量标准间的关联性，从而发现总的规律导向并建立各环节及全程SOP，全面实现高标准的中药产业链全程质量控制体系的中药标准化。

由于现代技术手段的限制及生物模型标准与中医症型的对应不完整性，以传统功效为导向的生物指标研究，目前还不一定能够完整地确认三性指标之间的明确关系、以及他们与体内发挥的疗效之间的关系。所以代表着质量的三性指标体系，会成为一段时间内对中药质量描述的最精准指标体系，但也不可能绝对说明其质量实质。由于质量核心的不精准，在标准体系的建立上势必会有权宜的标准，就如现行的药典，用指标成分而不是有效成分。人类对科学规律的研究总是一个螺旋上升、无限接近的过程。笔者提出的“顶层设计-分步实施-系统整合”的中药全程质量控制，在质量的有效表征幅度内，三性指标体系的不断深入研究和全程数据模型体系建立等工作，都在最大限度地接近到中药的全过程质量规律。因此，“基于全程质量控制理念的中药标准化”，是适用于中药产业的。它从中药生产的全局出发，覆盖全产业链的五大体系，以质量为核心进行顶层设计，全程可追溯发现规律，分步有条理且有关联进行实施，科学有依据进行全面整合，是中药产业可持续发展的基础与保障。endprint

4 结语

全程质量控制是建立科学、合理、可操作质量标准的技术源头，建立朝向中药全程质量控制的质量标准是中药产业可持续发展的重要保障。本课题组提出的中药全程质量控制是基于“质量源于设计”理念，将从中药种子、种苗开始，经历中药材栽培、野生采集、产地加工，至中药饮片炮制的每一步骤进行质控，并阐述各步骤之间的质控关联性，从而通过模型与监测数据迅速识别、诊断导致质量问题的关键环节、关键因素，迅速形成调整和解决质量问题的整体方案，制订有效的、节约成本的、发展风险较小的控制措施，从而规避由于局部操作、局部控制带来的质量不稳定性。因此，基于全程质量控制的中药标准化研究是一种科学、合理、系统的研究方法，有望建立和形成完善的产学研合作机制，并促进企业技术人才的培养与产业创新团队智力保障体系的建设。

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