产后急性肾损伤的研究进展*

徐晓楠 张 龑 综述 赵扬玉 审校

(北京大学第三医院妇产科，北京 100191)

急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)既往也称为急性肾衰竭(acute renal failure，ARF)，是指一类与代谢废物累积相关的以肾脏功能短时间内急剧下降为表现的综合征，临床主要表现为少尿或无尿，病死率可高达50%[1]。产后急性肾损伤(postpartum acute kidney injury，PPAKI)是指在产后24 h～1周出现的急性肾损伤，虽然发生率低, 但由于发病急、进展快、病死率高, 应引起产科临床高度重视，尤其是随着高龄妊娠，各种合并症合并妊娠的比例增加，该病发生率有增高趋势。因此，探讨PPAKI的病情特点，对于减少其危险因素、早期诊断、积极合理治疗、改善预后具有重要意义。现将近年来PPAKI的诊断、病因分析及防治策略的研究进展做一综述。

1 诊断

2002年急性透析质量导向组(acute dialysis quality initiative，ADQI)根据血清肌酐和尿量的动态变化对肾功能受损程度制定RIFLE分级诊断标准[2]。它将肾损害的严重程度分为：风险、损伤、衰竭，并按照功能受损的时限将预后分为：功能受损和终末期肾病(end stage renal disease，ESRD)。上述5个单词的首字母合起来即为RIFLE。这是肾脏病史上首次“急性肾损害”的概念，肌酐清除率上升15%即被认定为“风险”阶段。但是对于肾损害的“急剧性”，RIFLE标准没有描述。于是急性肾脏损伤网络(acute kidney injury network,AKIN)专家组制定了针对单位时间内血肌酐增高幅度、尿量减少程度和持续时间的AKIN标准[3]。它明确规定以48 h作为判断病情的时间范畴，并把病情简化为三级，使临床诊断AKI更加迅速和快捷。随后，2012年国际改善全球肾脏病预后组织(Kidney Disease:Improving Global Outcomes,KDIGO)[4]优化了AKI的定义和诊断标准，发布最新指南，强调患者需符合AKI的定义，即48 h内血清肌酐增加≥26.5 μmol/L或超过基线值的1.5倍，或者尿量0.5 ml·kg-1·h-1持续6～12 h，之后再按照分期诊断标准来进行病情评估。

由于妊娠期妇女血容量增加30%～50%，且血浆增加多于红细胞增加，血液呈相对稀释状态[5]，肌酐浓度较非孕期略低，导致在肾损害早期，血清肌酐和尿量的变化可能并不明显，目前尚缺乏妊娠相关AKI的诊断标准。同时，越来越多的研究显示肌酐除经肾小球排泄外，也由肾小管排泌，且随着肾功能的下降，后者的排泄途径更为突出，使肾功能下降70%左右时血肌酐浓度才发生变化，提示肌酐与肾损伤的情况相比明显滞后，可能延误肾损害的治疗。因此，需要更灵敏的肾功能状况的指标来指导治疗。

目前，研究较多的生物学标志物包括中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL)、胱抑素C(cystatin C)、肾损伤分子1(kidney injury molecule-1，KIM-1)和白细胞介素18(interleukin-18，IL-18)等[6]。一项针对妊娠期高血压患者肾损害的研究显示，观察组血清胱抑素C水平明显高于正常对照组，其较尿酸和血肌酐更敏感[7]，提示相应的标志物有助于AKI高危因素的预测。

2 原因及发病机制

引起PPAKI原因复杂，包括产后出血、重症感染、微血管病、子痫前期(preelampsia,PE)、溶血-肝酶升高-血小板减小(hemolysis,elevated liver enzymes and low platelet,HELLP)综合征、妊娠期急性脂肪肝、原发肾损害、药物性肾损害、梗阻性肾损害、狼疮肾损害等。

2.1 产后出血

妊娠期妇女血容量增加30%～50%，可耐受一定量的出血，当产后大出血超过机体代偿，出现低血压、失血性休克时，肾血流量减少、灌注不足，并最终导致急性肾小管坏死(acute renal tubular necrosis, ATN)或急性肾皮质坏死(acute cortical necrosis, ACN)。失血性休克是我国妊娠相关AKI最主要的原因(31.8%)[8]。产后出血引起PPAKI研究表明，大量失血(平均2.6 L)、少尿或无尿(94%)、DIC(61%)或溶血(53%)是分娩相关ACN的主要特点，而最终有超过1/3的患者发展成为终末期肾病[9]。

2.2 败血症

败血症一直是发展中国家PPAKI首要原因，是由感染引起的全身炎症反应，可发展为感染中毒性休克[10]。目前认为脓毒症合并AKI,并非仅仅因为肾血流量下降所致，而是与血管内皮细胞功能、一氧化氮、炎症因子过度释放等相关机制密切。印度一项基于99例PPAKI的研究表明，75%为败血症患者[11]。近年来，随我国基础医疗水平的提高，感染已降至PPAKI病因的第3位[8]。

2.3 血栓性微血管病(thrombotic microangiopathy，TMA)

TMA是指有共同特征的一类疾病，临床表现为血小板降低、溶血性贫血和器官功能障碍(主要是肾脏和神经系统)，病理特点为内皮细胞损伤和微血管血栓形成。主要分为血栓性血小板减少性紫癜(thrombotic thrombocytopetic purpura，TTP)和溶血尿毒综合征(hemolytic-uremic syndrome，HUS)。二者虽都能表现为肾损害，病因却不同。当PPAKI患者同时伴有血小板减少、溶血性贫血时，我们需要考虑此相关诊断。

TTP发病机制是由于血管性血友病因子裂解蛋白酶(ADAMTS-13)缺乏、血管内皮细胞的vWF释放增多导致血小板异常活化，最终形成广泛微血栓。主要表现为微血管病性溶血性贫血、血小板减少、神经精神症状、发热和肾脏受累[12]。常见的TTP是获得性，自身基因突变而导致的遗传性TTP是妊娠相关TTP的主要表现形式[13]。产后TTP常为轻度肾损伤，更多表现为血小板进行性下降和神经系统损害。

HUS发病机制涉及编码补体调节蛋白的因子缺乏、补体系统功能过度激活以及其介导的血管内皮损伤[14]。产后HUS为非典型HUS(atypical HUS，aHUS)，分娩时胎盘剥离致胎儿细胞游离入母体血管引起的免疫应答，以及出血、感染本身所致的补体反应，可能是诱发HUS的因素之一[15]。Huerta等[16]对22例妊娠相关aHUS的研究显示，产后HUS患者大多具有补体相关H因子突变，且剖宫产术与aHUS相关。HUS所造成的肾损害发病凶险，血肌酐常在短时间内升高至2.3 mg/dl，约76%的患者将发展成为终末期肾病[17]。

ADAMTS-13基因的测定是鉴别二者的关键，ADAMTS-13<正常值的10%考虑为TTP。但在等待测定结果的同时，一些临床经验有助于鉴别诊断，如产后发生的HUS比TTP更加常见，靶器官损害方面，TTP更多表现为血小板减少和神经精神症状，HUS的肾损伤更加突出[18]。

2.4 子痫前期和HELLP综合征

孕前患糖尿病、慢性肾脏病以及慢性高血压是子痫前期患者发生AKI的危险因素[19]。发病机理与妊娠产物引起的异常免疫反应有关。研究者将重度PE患者肾脏活检的病理切片经特异性免疫荧光抗体染色处理发现：在肾小球系膜区和毛细血管襻的区域有弥漫性的免疫活性物质沉积以IgM和C4沉积为主[20]。

HELLP通常被认为是子痫前期的一种严重的炎性变体。与aHUS或TTP相比，其凝血病倾向更显著。子痫前期和HELLP仅与妊娠有关，即使出现肾损伤，经对症治疗后，肾小球滤过率将随血压的下降在分娩后1个月内好转，肾脏病理完全恢复仅需3～6个月[21]。

3 治疗进展

PPAKI的治疗需要多学科协作，包括妇产科、肾内科、ICU等。对于确诊轻型PPAKI患者，因其预后良好，仅需给予对症支持治疗，对于重症病例应采取积极措施。近年来，有经血液透析和血浆置换痊愈的报道，因此，重症患者应尽早进行血液透析、血浆置换或输注新鲜冰冻血浆, 纠正酸中毒与电解质紊乱，改善急性肾功能衰竭等综合治疗措施可明显改善预后, 提高患者存活率。

3.1 肾脏替代治疗

肾脏替代治疗包括血液透析、血液滤过、血浆置换、血液灌流、腹膜透析等。目前，推荐采用持续肾脏替代疗法(continuous renal replacement therapy，CRRT)。CRRT是一种通过置换液快速、持续补充机体缺失的碳酸氢根，并有效清除多余水、溶质、毒素等来替代肾功能，稳定酸碱、电解质平衡，且不会引起较大血流动力学改变的血液净化技术。CRRT的适应证除急性AKI之外，还包括脓毒症、多脏器功能障碍综合征(multiple organ dysfunction sydrome,MODS)、急性呼吸窘迫综合征、全身炎症反应综合征等多种重症疾病。黄雷招等[22]将CRRT应用于32例产后肾衰竭的救治，27例痊愈(尿量增多、肾功能好转)，血肌酐、尿素氮、白细胞水平下降，炎症因子IL-6、TNF-α、CRP水平亦明显低于治疗前，说明持续床旁血滤通过吸附、滤过等功能有效清除炎症因子，缓解肾损伤。目前，尚缺乏CRRT开始治疗的时机、模式和剂量方面的统一标准。Ward等[23]将100例KDIGO分期2期(NGAL≥400 μg/L)的AKI患者随机分成2组，分别行早期CRRT(达到AKI 2期诊断标准后12 h内开始CRRT)和标准CRRT(尿素氮>40 mmol/L或氧合指数<150 mm Hg 时行CRRT)，2组患者死亡率并无明显差异(P>0.05)，且标准CRRT组中约30%患者最终未行CRRT。也有研究者得到不同结果：Zarbock等[24]报道早期CRRT组(达到AKI 2期标准8 h内行CRRT)比晚期CRRT组(达到AKI 3期标准12 h 内行CRRT)90 d病死率明显降低(HR=0.66，95%CI：0.45～0.97，P=0.03)。可见，对于PPAKI患者CRRT治疗时机的选择，尚需进一步研究。

3.2 限制性液体复苏

1992年Stern等[25]首次提出限制性液体复苏概念，指在治疗失血性休克时，通过控制输液速度和容量，维持能够保证重要脏器供应的低水平血压，从而使机体充分发挥自身复苏的代偿作用。meta分析[26]显示相比传统复苏方式，限制性液体复苏能够明显降低失血性休克患者的多器官功能障碍的发生率(RR= 0.37，95%CI：0.21～0.66，P=0.0008)。但关于最佳血压水平仍存在争议。欧洲指南[27]建议出血早期目标收缩压维持在80～100 mm Hg，合并失血性休克时平均动脉压维持在≥80 mm Hg。罗玉龙等[28]报道限制性液体复苏组(维持平均动脉压50～70 mm Hg)比充分液体复苏组(维持平均动脉压80 mm Hg以上)MODS发生率低(10% vs. 26%，P<0.05)。难治性产后出血的研究[29]表明，观察组(限制性补液，维持舒张压50～60 mm Hg)比对照组(快速补液，应用血管活性物质维持舒张压70 mm Hg以上)平均出血量(1972 ml vs. 2745 ml)、输血量(1226 ml vs. 2461 ml)、肌酐值(108 μmol/L vs. 155 μmol/L)明显降低(P<0.05)。说明限制性液体复苏对产后AKI的防治确有积极意义，但目标血压水平还需更多讨论。

3.3 原发病的治疗

要针对引起PPAKI的肾前性、肾性与肾后性因素给予积极治疗，解除原发病因，才能为后续治疗提供保障。

肾前因素如产后大出血等导致血容量减少或休克，应控制出血、维持循环血量，子痫前期患者应及时解痉、合理降压。氨甲环酸常被用于产后出血患者。由于氨甲环酸完全经肾小球代谢，氨甲环酸的使用时间与肾小球滤过率下降有关[30]，因此，临床医生顾虑其肾功能损害潜在风险。但近期研究显示早期使用氨甲环酸能够显著降低死亡率及开腹手术几率，并且不增加血栓、肾损伤等并发症的风险，建议一旦产后出血明确应尽早使用氨甲环酸[31]。肾性原因主要是各种原因导致的脓毒症性流产、急性肾盂肾炎、TMA等。对于脓毒血症的患者，应寻找感染源并及时进行微生物培养，抗生素使用前至少要获得2个血培养和其他培养标本，包括尿液、阴道分泌物、切口、呼吸道分泌物或可能为感染源的其他体液。同时，尽快行影像学检查以早期确定潜在的感染部位，早期抗感染治疗(1 h内给药)推荐初始经验性抗感染治疗方案，采用覆盖所有可能致病菌且在疑似感染源组织内能达到有效浓度的单药或多药联合治疗。一旦有明确病原学依据，应考虑降阶梯治疗策略[32]。对于TMA，依库丽珠单抗是补体C5的人源化单克隆抗体，阻止C5的裂解，从而减少末端补体组分C5a和膜攻击复合物(C5B-C9)的产生，从而降低aHUS中微血管血栓形成和内皮损伤的程度[33]。前瞻性病例研究显示在血液学和肾脏参数方面，依库丽珠单抗优于血浆治疗aHUS[34]。肾后因素极其少见，主要为医源性损伤输尿管和膀胱，应及时探查、修补。

4 小结

随着对PPAKI认识的深入，期待更敏感预测和评估PPAKI的标志物应用于临床。同时，需要制定更加详细的针对不同病因的诊断标准。因此，大规模、多中心的RCT将有助于我们更加深入地了解不同病因PPAKI的机制和表现，并由此采取更加针对、有效的防治策略。

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